警惕抗精神病藥所致低血糖

2018-05-29 來源：醫(yī)脈通精神科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）提示，本例患者無顯著的胰島素抵抗。早期胰島素分泌功能（以HOMA-β表示）的下降可能與患者嚴(yán)重的營養(yǎng)不良有關(guān)；換用利培酮后，患者狀況逐漸改善，HOMA-β較前升高。

長期而言，非典型抗精神病藥可通過一系列進(jìn)程升高罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，此類藥物也可在短期內(nèi)導(dǎo)致低血糖，其臨床表現(xiàn)與鎮(zhèn)靜副作用類似，須加以警惕。

目前，第二代抗精神病藥（SGAs）已成為精神病性障礙的主要治療手段。然而，SGAs的代謝副作用也不容忽視。例如，此類藥物可顯著升高2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)——在藥物作用下，一些患者首先出現(xiàn)食欲增加、體重上升、肥胖，以及空腹血甘油三酯水平的升高，隨后進(jìn)展為胰島素抵抗及高胰島素血癥，胰島β細(xì)胞衰竭，進(jìn)入糖尿病前期，最終發(fā)展為糖尿病及各種心血管事件，大幅縮短患者的預(yù)期壽命。這一過程又稱抗精神病藥的「代謝高速公路」[1]。

然而，SGAs也可誘發(fā)低血糖。由于其臨床表現(xiàn)類似于鎮(zhèn)靜副作用，加之很多醫(yī)生存在「抗精神病藥升血糖」的思維定勢，導(dǎo)致這一副作用在臨床中常常被忽視。對(duì)于精神障礙患者而言，低血糖輕則無癥狀，或?qū)е履I上腺素能過度刺激的癥狀，如易激惹及焦慮，重則誘發(fā)驚厥、永久性神經(jīng)損傷甚至死亡。反復(fù)低血糖發(fā)作可升高認(rèn)知損害及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

日前，來自日本的一組研究者介紹了一例喹硫平導(dǎo)致高胰島素血癥及低血糖的個(gè)案[2]：

病例

A女士，62歲，既往體健，無重大精神及軀體障礙史，包括糖尿病。精神障礙家族史陽性，一妹罹患抑郁癥。

患者因抑郁心境、失眠、食欲下降及動(dòng)機(jī)缺乏等癥狀，于一所大學(xué)醫(yī)院的精神科門診就診。上述癥狀出現(xiàn)于一年前（61歲），患者很快發(fā)展至無法做家務(wù)。醫(yī)生首先考慮到癡呆的可能性，但神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)認(rèn)知學(xué)檢查均未見顯著異常?；贒SM-5，診斷抑郁癥，使用度洛西汀治療，但出現(xiàn)消化道副作用，加之原本存在的食欲下降，患者很快極度消瘦至無法走路，被收入院。

入院時(shí)，患者空腹血糖85mg/dL（4.7mmol/L），體重指數(shù)（BMI）11.8。換用米氮平15mg/d治療，但患者仍拒絕進(jìn)食，不久即發(fā)生譫妄，考慮與營養(yǎng)不良有關(guān)。放置胃管，聯(lián)用喹硫平25mg/d治療，患者的食欲缺乏仍重，體重指數(shù)進(jìn)一步下降。用藥第9天時(shí)，患者的BMI僅為10.9，,而實(shí)驗(yàn)室檢查提示，患者存在無癥狀性空腹低血糖，且胰島素分泌存在異常，表現(xiàn)為口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2小時(shí)的高胰島素血癥，如表1。

表1患者聯(lián)用喹硫平及利培酮時(shí)的血糖及胰島素水平，胰島素相關(guān)指標(biāo)前后差異很大（FujitaT,etal.2018）

醫(yī)療團(tuán)隊(duì)?wèi)岩缮鲜霈F(xiàn)象與喹硫平有關(guān)，遂停用喹硫平，換用利培酮0.5mg/d，高胰島素血癥及低血糖逐漸改善。一個(gè)月后，患者開始進(jìn)食，拔除胃管，各方面狀況好轉(zhuǎn)。

又一個(gè)月后，患者開始出現(xiàn)輕躁狂癥狀，如健談、心境高漲、夸大觀念等，滿足DSM-5雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷遂由抑郁癥修改為雙相障礙，停用米氮平，聯(lián)用鋰鹽400mg/d治療有效，上述癥狀在4個(gè)月內(nèi)逐漸消失。停用喹硫平后，高胰島素血癥及低血糖未再出現(xiàn)。

討論

綜合考慮，喹硫平很可能是誘發(fā)患者高胰島素血癥及低血糖的原因。一般而言，米氮平及喹硫平均有助于改善食欲及增加體重，但有研究顯示，高胰島素血癥可導(dǎo)致神經(jīng)性厭食（AN）及抑郁患者更快、更容易出現(xiàn)飽脹感，還可降低AN患者的胃饑餓素（ghrelin）水平。上述現(xiàn)象可以解釋，患者為何在聯(lián)用上述兩種「胖藥」時(shí)仍持續(xù)存在嚴(yán)重的食欲下降。

穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）提示，本例患者無顯著的胰島素抵抗。早期胰島素分泌功能（以HOMA-β表示）的下降可能與患者嚴(yán)重的營養(yǎng)不良有關(guān)；換用利培酮后，患者狀況逐漸改善，HOMA-β較前升高。

既往已有多項(xiàng)有關(guān)SGAs導(dǎo)致低血糖的報(bào)道，幾乎涉及市面上所有常用的第二代抗精神病藥。例如，Suzuki等報(bào)道，3名未罹患糖尿病的精神分裂癥患者在使用喹硫平、利培酮及奧氮平后出現(xiàn)低血糖；Mondal等報(bào)道，一名伴有精神病性癥狀的帕金森病患者在口服阿立哌唑后出現(xiàn)低血糖，停用后改善，重新使用后再次出現(xiàn)。Omi等報(bào)道，一名精神分裂癥患者在使用帕利哌酮期間出現(xiàn)高胰島素血癥及低血糖；Nagamine報(bào)道了三例患者，在第一代抗精神病藥基礎(chǔ)上聯(lián)用奧氮平后出現(xiàn)胰島素過度分泌及低血糖。Rowe報(bào)道了一例新生兒低血糖病例，患兒的母親罹患雙相障礙，妊娠期內(nèi)使用奧氮平治療。

若患者已罹患糖尿病，或許更應(yīng)警惕抗精神病藥相關(guān)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入了68,314名65歲以上糖尿病患者的巢式病例對(duì)照研究[3]顯示，調(diào)整混雜因素后，當(dāng)前使用抗精神病藥可顯著升高患者因低血糖入院的風(fēng)險(xiǎn)（aOR2.26,p≤0.001），尤其是治療的最初30天及使用較高劑量時(shí)。

盡管也有研究者指出，SGAs誘發(fā)低血糖的證據(jù)尚不充分，但事實(shí)上，相關(guān)報(bào)道的數(shù)量正在不斷增加。針對(duì)這一現(xiàn)象的機(jī)制，目前有若干種解釋：

體外研究顯示，SGAs可增強(qiáng)胰島β細(xì)胞的分泌，而不同SGAs的強(qiáng)度似乎存在差異。

SGAs可拮抗膽堿能受體，導(dǎo)致機(jī)體在血糖恢復(fù)正常后仍持續(xù)分泌胰島素，造成低血糖。

一些研究顯示，SGAs可通過誘導(dǎo)胰島素分泌顯著降低血糖，其機(jī)制可能是阻斷α2受體。

此外，嚴(yán)重消瘦的患者，如A女士，由于血糖「存量」不足，更容易在使用抗精神病藥后出現(xiàn)低血糖。

結(jié)論

如上所述，低血糖的癥狀類似于鎮(zhèn)靜副作用，進(jìn)而容易被忽視。盡管從長期來看，抗精神病藥導(dǎo)致血糖升高的情況更為常見，但臨床醫(yī)師也應(yīng)警惕此類藥物導(dǎo)致低血糖的可能性，并在發(fā)生嚴(yán)重后果前及時(shí)干預(yù)。

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1.復(fù)雜部分性發(fā)作，亦稱精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作或顳葉癲癇，全身性強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作，上述兩種混合性發(fā)作或其他部分性或全身性發(fā)作。 2.可用于緩解三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，也可用于脊髓癆的閃電樣痛，多發(fā)性硬化、周圍性糖尿病性神經(jīng)痛，幻肢痛和外傷后神經(jīng)痛，有時(shí)也能緩解某些皰疹后神經(jīng)痛。 3.預(yù)防或治療雙相性躁狂-抑郁癥：對(duì)鋰或抗精神病藥或抗抑郁藥無效的或不能耐受的躁狂-抑郁癥，可單用或與鋰和其他抗抑郁藥合

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