白細(xì)胞減少是非典型抗精神病藥的已知副作用之一。例如，使用氯氮平的患者中有3%出現(xiàn)白細(xì)胞減少，氯氮平所致中性粒細(xì)胞缺乏的死亡率為4.2%-16%。事實(shí)上，除氯氮平之外，其他常用第二代抗精神病藥，包括奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平及阿立哌唑，也有導(dǎo)致白細(xì)胞減少的報(bào)告。然而，同時(shí)與奧氮平和利培酮有關(guān)的藥源性白細(xì)胞減少病例則相當(dāng)罕見(jiàn)。
一項(xiàng)發(fā)表于3月JournalofPsychiatricPractice的個(gè)案報(bào)告中，作者報(bào)告了一例既往未使用過(guò)抗精神病藥的老年女性精神分裂癥患者，單次使用奧氮平后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，換用利培酮后狀況惡化；減停利培酮后，白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值在24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。
作者指出，在該患者的白細(xì)胞減少中，奧氮平與利培酮均扮演了一定的角色，且可能發(fā)生了潛在的協(xié)同效應(yīng)。本病例強(qiáng)調(diào)了針對(duì)敏感患者識(shí)別及管理藥源性白細(xì)胞減少的重要性，包括氯氮平之外的非典型抗精神病藥。
病例
患者女，61歲，馬來(lái)西亞華裔，因被害妄想持續(xù)惡化2周于某大學(xué)附屬醫(yī)院急診科就診，并被首次收入精神科病房。
患者精神分裂癥家族史陽(yáng)性，一位一級(jí)親屬罹患該病?；颊叩陌Y狀最早可追溯至20多歲，當(dāng)時(shí)表現(xiàn)為以簡(jiǎn)單元素為內(nèi)容的幻聽(tīng)；5年前開(kāi)始出現(xiàn)被害妄想，目前表現(xiàn)為顯著的言行異常，包括穿著衣服洗澡，以及因害怕鄰居竊聽(tīng)而反復(fù)更換住處，入院前2周內(nèi)入住了5家不同的酒店。
精神病性癥狀尚不突出時(shí)，患者曾被診斷為抑郁癥，本次入院診斷修改為精神分裂癥。入院前，患者從未使用過(guò)抗精神病藥。
急診查體示發(fā)熱（38℃），但無(wú)感染的任何其他體征及癥狀。入院第一天，患者白細(xì)胞總數(shù)（TWBC）6.1×10^9/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）4.5×10^9/L，給予奧氮平口崩片5mg治療。第二天，患者不再發(fā)熱，但復(fù)查T(mén)WBC3.6×10^9/L，ANC2.1×10^9/L，均較前一天大幅下降。請(qǐng)感染科會(huì)診，排除當(dāng)前存在感染進(jìn)程的可能。血培養(yǎng)及登革熱血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果均為陰性。
查閱文獻(xiàn)后，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)高度懷疑患者的白細(xì)胞減少為奧氮平所致，遂于入院第二天停用奧氮平，換用口服利培酮，2天內(nèi)加量至2mg/d。利培酮治療期間，患者的被害妄想較前減輕，但TWBC（3.1-3.8×10^9/L）及ANC（1.7-2.3×10^9/L）仍持續(xù)偏低。請(qǐng)血液科會(huì)診，排除軀體疾病所致白細(xì)胞下降的可能。炎性因子及自身免疫性抗體檢測(cè)結(jié)果均為陰性。
由于缺乏感染及炎癥的證據(jù)，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)開(kāi)始懷疑利培酮導(dǎo)致白細(xì)胞下降的可能性。為防止病情波動(dòng)，擬緩慢減停利培酮。然而，入院第17天復(fù)查血常規(guī)，患者TWBC進(jìn)一步下降至2.9×10^9/L，ANC進(jìn)一步下降至1.6×10^9/L。為避免患者發(fā)展為中性粒細(xì)胞減少（ANC<1.5×10^9/L），臨時(shí)決定立即停用利培酮。
停用利培酮1天后，復(fù)查T(mén)WBC4.1×10^9/L，ANC2.3×10^9/L，已恢復(fù)至正常范圍。末次使用利培酮1周后開(kāi)始使用氟哌啶醇治療，加量至7.5mg/d；2周后，TWBC（4.0×10^9/L）及ANC（2.6×10^9/L）仍正常。
討論
本例患者在首次使用抗精神病藥后出現(xiàn)顯著的白細(xì)胞減少。單劑奧氮平可能誘發(fā)了該現(xiàn)象，但鑒于奧氮平的平均半衰期為33小時(shí)，理論上一周內(nèi)即應(yīng)完全洗脫，而患者的白細(xì)胞減少在給藥后2周仍持續(xù)存在，提示奧氮平似乎并非唯一的原因。
此前的個(gè)案報(bào)告中，利培酮曾安全用于吩噻嗪及丁酰苯類(lèi)抗精神病藥所致血細(xì)胞下降的患者；然而，白細(xì)胞減少的現(xiàn)象在使用利培酮期間持續(xù)存在，而停用利培酮24小時(shí)內(nèi)即消失，提示利培酮很可能也扮演了角色。
與既往個(gè)案報(bào)告不同，本例患者此前未使用過(guò)其他抗精神病藥（如氯氮平或喹硫平），進(jìn)而避免了混雜因素的影響。盡管奧氮平和利培酮均可獨(dú)立導(dǎo)致白細(xì)胞減少，但兩者潛在的藥代動(dòng)力學(xué)協(xié)同作用也應(yīng)加以考慮。奧氮平主要經(jīng)由CYP1A2代謝，部分經(jīng)由CYP2D6代謝，而利培酮?jiǎng)t主要經(jīng)由CYP2D6和CYP3A4代謝，兩者在CYP2D6代謝通路上可能存在競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)，影響了代謝進(jìn)程，加劇了白細(xì)胞減少。
抗精神病藥所致白細(xì)胞減少的確切病理生理學(xué)機(jī)制仍不明確。由于結(jié)構(gòu)類(lèi)似，奧氮平與氯氮平的機(jī)制可能相似，包括免疫應(yīng)答及外周血細(xì)胞的破壞等；氯氮平及奧氮平所致粒細(xì)胞減少患者中，血漿粒細(xì)胞集落刺激因子（CSF）的缺乏可能直接影響了粒細(xì)胞的生成。此外，含黃素單氧化酶3系統(tǒng)參與催化的胺陽(yáng)離子是另一種可能的機(jī)制，而人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)也可能參與其中。
利培酮導(dǎo)致白細(xì)胞減少的機(jī)制所知更少，可能與升高糖原合酶激酶-3（GSK）水平有關(guān)；鋰鹽已知可影響白細(xì)胞計(jì)數(shù)，其中一種可能的機(jī)制即為抑制GSK。
需要注意的是，患者在開(kāi)始抗精神病藥治療前曾有發(fā)熱。盡管后續(xù)觀察及評(píng)估排除了持續(xù)感染的可能，但本文作者推測(cè)，患者可能經(jīng)歷了一過(guò)性的亞臨床感染，進(jìn)而升高了對(duì)抗精神病藥所致白細(xì)胞減少的易感性。此前的個(gè)案報(bào)告中，患者在流感后出現(xiàn)利培酮所致白細(xì)胞減少，可部分支持這一假說(shuō)。并且，感染自身無(wú)法充分解釋抗精神病藥與白細(xì)胞減少之間密切的時(shí)間關(guān)系。
鑒于人們對(duì)奧氮平及利培酮所致白細(xì)胞減少的高危因素仍不甚了解，來(lái)自氯氮平的相關(guān)信息可能有參考價(jià)值。美國(guó)及英國(guó)的大規(guī)模研究顯示，高齡、女性、亞裔（相比于白種人）更容易出現(xiàn)氯氮平所致粒細(xì)胞缺乏；此外，若患者在使用某種非典型抗精神病藥時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞減少，其換用另一種非典型抗精神病藥時(shí)發(fā)生類(lèi)似事件的風(fēng)險(xiǎn)也更高。
盡管不能直接推廣至所有非典型抗精神病藥，但上述高危因素或有助于臨床人員提高警惕，發(fā)現(xiàn)潛在的高?；颊?。
用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如：幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如：反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià)： ￥27.51.用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ)）。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 2.可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評(píng)價(jià)過(guò)高、睡眠要求減
健客價(jià)： ￥58奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。
健客價(jià)： ￥103用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如:幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如:反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如:抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià)： ￥30用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、幻想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。 對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，維思通可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià)： ￥23用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià)： ￥10用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如:幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如:反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。
健客價(jià)： ￥301．用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué) 、幻想 、思維紊亂、敵視 、懷疑 )和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠 、少語(yǔ))等。
健客價(jià)： ￥148用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如:幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如:反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如:抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià)： ￥52奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。
健客價(jià)： ￥1241．用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 2．可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評(píng)價(jià)過(guò)高、睡眠要求減
健客價(jià)： ￥104用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀（如：幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如：反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ)）。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià)： ￥47用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀和明顯的陰性癥狀。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，維思通可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià)： ￥21用于精神分裂癥的治療。
健客價(jià)： ￥731．用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 2．可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評(píng)價(jià)過(guò)高、睡眠要
健客價(jià)： ￥41用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如：幻覺(jué)、敵視)和明顯的陰性癥狀(如：反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠)，也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。
健客價(jià)： ￥61治療精神分裂癥，躁狂發(fā)作，詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià)： ￥158奧氮平用于治療精神分裂癥。 初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。 奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。 對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。
健客價(jià)： ￥630適用于精神分裂癥及其它有嚴(yán)重陽(yáng)性癥狀和/或陰性癥狀的精神病的急性期和維持期的治療，也可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病的繼發(fā)性情感癥狀。
健客價(jià)： ￥276本品適用于治療精神分裂癥，中、重度躁狂發(fā)作，還可用于預(yù)防雙向情感障礙的復(fù)發(fā)（詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)）。
健客價(jià)： ￥299奧氮平適用于治療精神分裂癥。 對(duì)奧氮平初次治療有效的患者，鞏固治療可以有效維持臨床癥狀改善。 奧氮平適用于治療中到重度的躁狂發(fā)作。 對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，奧氮平可以預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。
健客價(jià)： ￥272用于治療原發(fā)性高血壓。該固定劑量復(fù)方用于治療單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。
健客價(jià)： ￥19本品不僅對(duì)精神病陽(yáng)性癥狀有效，對(duì)陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個(gè)亞型，對(duì)幻覺(jué)妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。對(duì)一些用傳統(tǒng)抗精神病藥治療無(wú)效或療效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治療躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動(dòng)和幻覺(jué)妄想。因?qū)е铝＜?xì)胞減少癥，一般不宜作為首選藥。
健客價(jià)： ￥12本品不僅對(duì)精神病陽(yáng)性癥狀有效，對(duì)陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個(gè)亞型，對(duì)幻覺(jué)妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)一些用傳統(tǒng)抗精神病藥治療無(wú)效或療效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治療躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動(dòng)和幻覺(jué)妄想。因?qū)е铝＜?xì)胞減少癥，一般不宜作為優(yōu)選藥。
健客價(jià)： ￥11
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