接受精神科藥物治療的患者發(fā)生QTc間期延長的風險升高，而多重用藥可能進一步提升風險。另外，存在相關風險的藥物與患者個體因素之間可發(fā)生協(xié)同作用，更凸顯了謹慎制定治療方案的重要性。

　　患者為一名52歲白人女性，罹患雙相障礙Ⅰ型，接受社區(qū)提供的藥物管理及服藥依從性綜合服務。該患者每天吸煙一包，有酗酒史；無過敏史及心臟傳導異常史。

　　最近一次精神科住院治療的入院檢查中，心電圖（ECG）提示患者的QTc間期達到507ms。用藥方案為：氟哌啶醇肌肉注射200mg，每3周1次；雙丙戊酸鈉緩釋片500mg，每日1次；氟伏沙明片50mg，每日1次；羥嗪50mg，每日1次；曲馬多片50mg，每日4次；唑吡坦10mg，每日睡前1次。

　　該患者接受的是典型的住院患者治療方案。患者本人具備QTc間期延長的多個獨立危險因素，包括女性、酗酒史、吸煙習慣等。雖然上述藥物在單獨使用時均無顯著延長QT間期的作用，但合并用藥升高了風險?；€QT間期507ms也是心律失常的高危因素。

　　雖然藥物治療成功緩解了精神癥狀，但由于基線QT間期顯著延長，MF在住院期間需接受心臟監(jiān)測。

　　QT間期

　　精神科藥物，如抗精神病藥及抗抑郁藥，均可引起不同程度的心室復極延遲。精神科患者共病軀體合并癥及物質使用障礙的情況并不少見，常需聯(lián)合用藥，多個危險因素可能同時存在，需要多加小心。

　　QT間期反映了心室肌從開始除極到復極的時長（上圖），為QRS波群開始到T波結束的時間。用藥期間，QT間期延長是心臟傳導阻滯的標志，具有特別的意義。由于QT間期受心率影響較大，故常使用校正QT間期（QTc）間期，即心率為60次/分鐘的QT間期。男性與女性的QT間期大致相當（男性＜420ms，女性＜430ms）。

　　QT間期是判斷心臟動作電位的可靠值，可簡便地通過ECG測量。動作電位紊亂是預測心臟急癥的關鍵因素，故QTc常用于臨床監(jiān)測。QTc間期延長至超過500ms時存在TdP風險，須立即干預。

　　另外，JT間期是判斷心室復極情況的良好指標。藥物引起QTc間期延長時延緩了心室復極，增加了折返性心律失常的風險，如尖端扭轉型室速（TdP），可在JT間期觀察到。目前研究未報告JT間期值，但包括該值在內(nèi)的未來研究將有助于醫(yī)生判斷TdP風險。

　　藥理學因素

　　精神藥物導致QT延長的機制與抑制鉀離子從胞內(nèi)流向胞外有關。在聯(lián)合用藥時，多種精神藥物抑制了過多鉀離子通道，從而導致復極性心律失常。hERG基因負責編碼鉀離子通道，基因組研究已確定該基因組變異與藥物相關QTc延長有關，罕見變異型將提升藥物引發(fā)TdP的風險。目前已有三項研究發(fā)現(xiàn)，患者特定的基因型可導致藥物代謝的改變。因此，基因篩查可幫助指導用藥。由于患者個體差異與藥物特性之間廣泛而復雜的相互作用，選擇精神藥物應基于患者個體因素慎重考慮。

　　用藥時，臨床醫(yī)生應評估治療是否恰當，以及額外心臟監(jiān)測的必要性，每一患者應個體化分析。QTc延長的獨立危險因素包括但不限于：年齡≥65歲、女性、存在心臟疾病或異常、電解質紊亂、并發(fā)精神障礙、血藥濃度過高等。合并癥如物質濫用（包括酒精）對QT間期延長有協(xié)同作用，可能會增加心臟急癥發(fā)生的風險。

　　抗抑郁藥

　　TCAs

　　三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）可阻斷鈉、氯及鉀離子通道，通過增寬QRS引起QTc延長。

　　▲阿米替林、多慮平、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林均可引起QT間期延長。

　　▲馬普替林導致QTc延長最為顯著，長達17ms。

　　▲氯丙咪嗪引起QTc延長的效應較輕微。

　　以上藥物均可誘發(fā)TdP?？紤]到此類藥物潛在的心血管不良事件風險，三環(huán)類抗抑郁藥禁用于有心血管合并癥的患者。

　　SSRIs

　　SSRIs的應用較TCAs更為普遍。SSRIs帶來的風險呈劑量依賴性，超治療劑量使用或可引發(fā)QTc延長。

　　▲西酞普蘭由于其降解活性產(chǎn)物二去甲基西酞普蘭對CYP2D6的毒性效應而廣受爭議。目前FDA建議，西酞普蘭每日最高劑量為40mg，此劑量可能過于保守。目前針對單用西酞普蘭是否為QTc延長高危因素的研究結果并不一致。

　　▲FDA對西酞普蘭的劑量限制并未擴展至艾司西酞普蘭，該藥與舍曲林分別可延長QT間期7ms和3ms。

　　▲當患者存在獨立危險因素時，氟西汀導致QT間期延長的風險較高，但并未觀察到該藥與QTc延長直接相關。

　　▲尚未發(fā)現(xiàn)帕羅西汀與QTc延長有關。

　　▲有趣的是，氟伏沙明可導致QTc縮短5ms。

　　其他

　　▲維拉佐酮是一種5-HT激動/拮抗劑。目前尚未發(fā)現(xiàn)其與心電圖異常有關；然而，該藥對細胞色素P450的強抑制作用可能導致血藥濃度高于治療劑量。

　　▲尚未發(fā)現(xiàn)去甲文拉法辛可引起顯著的QT延長，但尚需開展進一步研究，以探討該藥與其他抗精神病藥聯(lián)用時的安全性及有效性。

　　▲尚未發(fā)現(xiàn)度洛西汀與QTc延長有關。由于潛在的心臟毒性（cardiotoxicity），文拉法辛應避免用于心血管疾病患者。

　　▲尚未發(fā)現(xiàn)新型藥物如左旋米那普侖及米那普侖對心臟復極有顯著影響。由于證據(jù)有限，仍需進一步研究支持。

　　▲尚未發(fā)現(xiàn)安非他酮與QTc延長有關。

　　▲米氮平可引起QTc延長約3ms，超劑量使用時上述效應更為顯著。

　　▲曲唑酮具有輕微的QTc延長作用，在超劑量時較為明顯。

　　抗精神病藥

　　經(jīng)典抗精神病藥

　　▲吩噻嗪類藥：與其他抗精神病藥相比，潛在致心律失常風險更高，更易誘發(fā)TdP。其中，硫利達嗪致QT延長的風險最高。使用該類藥時應仔細評估現(xiàn)有的危險因素。低效價抗精神病藥（如氯丙嗪）對QT間期延長的作用呈劑量依賴性（僅在高劑量時可能誘發(fā)TdP）。使用硫利達嗪及氯丙嗪時建議監(jiān)測QT間期。

　　▲高效價抗精神病藥：如氟哌啶醇，靜脈注射時QTc延長風險尤高。其他高效價抗精神病藥如匹莫齊特及氟奮乃靜均可引起QTc顯著延長。丁酰苯類藥氟哌利多也可引起QTc延長，在與其他已知可引起QTc延長的藥物聯(lián)合使用時，更應密切關注。另外，匹莫齊特及氟哌利多可誘發(fā)TdP。

　　▲老年患者使用任何藥物時均存在QTc延長風險。無論使用何種藥物，這一群體均應接受QT間期的監(jiān)測。

　　非典型抗精神病藥

　　非典型抗精神病藥引起QTc延長的潛在風險較低，但風險仍然存在。

　　▲齊拉西酮可導致顯著的QTc延長，長期使用或引起QTc延長達20ms。該藥引起復極時間延長的作用呈劑量相關性。

　　▲奧氮平及利培酮即便是在單獨或低劑量使用時（奧氮平＜20mg，利培酮＜4mg），也可能引起輕微QTc延長。

　　▲魯拉西酮引起QTc延長的潛在風險與奧氮平相仿，但試驗樣本量較小，仍需進一步研究支持。

　　▲喹硫平可引起QTc延長并導致TdP。

　　▲阿塞那平單獨治療時不會引起QTc延長超過500ms，然而與喹硫平同時使用時則可能造成QT間期延長。

　　▲奧氮平、利培酮及喹硫平引起QTc延長的風險均低于硫利達嗪。

　　▲已有數(shù)據(jù)顯示，伊潘立酮及帕利哌酮導致QT間期延長的風險同樣不容忽視。研究報告稱，伊潘立酮治療可能造成約9ms的QTc延長，而與帕羅西汀聯(lián)合使用時延長可達15.4ms。聯(lián)用時，帕羅西汀及酮康唑等對CYP2D6及CYP3A4的強抑制作用可顯著升高伊潘立酮或帕利哌酮的血藥濃度，進而引發(fā)QT間期延長。

　　▲由于存在致心肌炎及心肌病的心血管不良事件風險，氯氮平在治療中須謹慎使用。鑒于其延長QT間期的效應呈劑量依賴性，進而與引發(fā)TdP有關，在治療中常被作為最后選擇。

　　生活方式因素

　　物質使用障礙

　　▲相比于單獨使用酒精或可卡因，兩者同時使用可產(chǎn)生可卡乙堿，進而導致協(xié)同的心臟毒性。醫(yī)生在開藥時應了解這些可能加劇心血管風險的因素。

　　▲已證實，慢性攝入酒精可引起心臟損傷。

　　▲酒精代謝產(chǎn)物毒性物質乙醛可使自主神經(jīng)系統(tǒng)受損，引發(fā)QT間期延長。

　　▲酒精依賴患者的電解質紊亂可引發(fā)QTc延長，進而導致心律失常。

　　▲酒精與TCAs存在相互作用，急性攝入酒精會抑制TCAs代謝，升高血藥濃度，進而引發(fā)藥物過量。

　　▲肝功能受損時，由于代謝活動降低，可能升高不良事件的風險。

　　▲使用抗精神病藥物時，應考慮酒精對QTc延長的影響。

　　煙草

　　精神病患者吸煙比例較高，應提倡戒煙。煙草煙霧的成分是QTc延長的獨立危險因素，可能升高心血管不良事件的風險。尼古丁具有潛在改變細胞色素P450代謝的風險，從而延長QT間期（此作用尚未于人類模型中證實）。