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非典型抗精神病藥的受體藥理學(xué)研究進(jìn)展

2015-04-21 來(lái)源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:精神分裂癥是多發(fā)于青春期晚期和成年早期的嚴(yán)重精神障礙性疾病,在人群中的總發(fā)病率約為1%。傳統(tǒng)(或典型)抗精神病藥多為單純的多巴胺D2受體阻斷劑,而目前抗精神病藥物研發(fā)的焦點(diǎn)集中干非典型抗精神病藥物上,這類(lèi)藥物的藥理特性表現(xiàn)在對(duì)除多巴胺D2受體以外的其他受體,包括5一羥色胺(5-HT)受體、谷氨酸受體等都有廣泛的作用。

   非典型抗精神病藥的受體藥理學(xué)及其臨床特征

 
  1.氯氮平(clozapine)
 
  氯氮平是20世紀(jì)60年代末被開(kāi)發(fā)成功的第一個(gè)非典型抗精神病藥。其受體結(jié)合特征與傳統(tǒng)抗精神病藥有很大不同。對(duì)于多巴胺系統(tǒng),大多數(shù)抗精神病藥物在治療劑量下,對(duì)紋狀體D2受體的占有率至少在60%,而氯氮平對(duì)D2受體的平均占有率只有20%。離體實(shí)驗(yàn)研究表明,氯氮平對(duì)D4受體的親和力比對(duì)D2受體強(qiáng)10倍左右,并可與D1,D3和D5受體結(jié)合。氯氮平對(duì)非多巴胺受體也有廣泛影響,尤其是對(duì)5-HT受體,包括對(duì)5-HT2、5-HT3及最近發(fā)現(xiàn)的5-HT6和5-HT7受體亞型都有一定的親和力。
 
  初期的對(duì)比研究表明,氯氮平與典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀的療效相當(dāng)或較之更優(yōu)。盡管氯氮平也有一些藥物不良反應(yīng)如鎮(zhèn)靜、降低驚厥閾、心動(dòng)過(guò)緩和肝炎等,但由于其很少引起EPS,因而比傳統(tǒng)抗精神病藥物的耐受性更好。只是在1974年報(bào)道了氯氮平可引起1%的病人發(fā)生致死性的粒細(xì)胞缺乏癥及10%的病人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少而被撤出市場(chǎng)。
 
  但是,氯氮平對(duì)于目前的其他抗精神病藥物治療無(wú)效的癥狀卻很有效。一項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)研究表明,以氯氮平治療其他抗精神病藥無(wú)效的難治性精神分裂癥,可使1/3的病人癥狀得以明顯改善。而目前雖然已有許多新的抗精神病藥與氯氮平具有相似的藥理特征,但當(dāng)以雙盲試驗(yàn)直接比較這些藥物與氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥病人陽(yáng)性癥狀的緩解作用時(shí),卻發(fā)現(xiàn)沒(méi)有哪種藥物能比氯氮平更有效。因此,在進(jìn)行嚴(yán)格血液學(xué)監(jiān)測(cè)的條件下,該藥目前仍是治療這類(lèi)難治性精神分裂癥病人的首選藥。此外,氯氮平也可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能,特別對(duì)于注意力、口頭表達(dá)能力及學(xué)習(xí)能力有明顯改善作用。
 
  2.利培酮(risperidone)
 
  利培酮是苯并異惡唑類(lèi)衍生物,為氟哌啶醇與利色林的化學(xué)結(jié)構(gòu)組合而成。對(duì)D2受體和5-HT2受體的親和力都比對(duì)氯氮平強(qiáng),對(duì)α1、α2和H1受體也有較低親和力。利培酮在較低劑量即可改善陽(yáng)性和陰性癥狀,而在高劑量也可引起EPS。其最佳劑量為≤6mg·d-1,大于6-8mg·d-1劑量時(shí)藥物不良反應(yīng)明顯加重而難以耐受,EPS隨劑量增加而增加。利培酮治療難治性精神分裂癥具有中等程度的療效,與傳統(tǒng)杭精神病藥療效相似,但弱于氯氮平的療效。利培酮也可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。
 
 
  3.奧氮平(olanzapine)
 
  奧氮平是三苯二氮卓類(lèi)化合物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理特征與氯氮平都很相似,但不引起粒細(xì)胞缺乏癥。它與5-HT2A和M1受體親和力較高,而與D1、D2、H1、α1受體也有較低的親和力。奧氮平對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀都有改善作用,對(duì)陰性癥狀的作用尤其明顯。但其只對(duì)原發(fā)性陰性癥狀有效,而對(duì)繼發(fā)性陰性癥狀無(wú)效。在長(zhǎng)期療效觀(guān)察中,奧氮平降低精神分裂癥長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率的作用比氟呱嚨醇等典型抗精神病藥更強(qiáng)。
 
  4.奎硫平(quetiapine)
 
  與氯氮平一樣,奎硫平也是一種D2/5-HT受體阻斷劑,也有多受體作用特征,但整體效價(jià)強(qiáng)度比氯氮平低。該藥對(duì)5-HT2A、α1和H1受體有高度親和力,對(duì)D2和α2受體有中度親和力,對(duì)D1和M1受體親和力較低。奎硫平對(duì)邊緣系統(tǒng)的選擇性作用較強(qiáng)。大量臨床對(duì)照試驗(yàn)表明,奎硫平治療精神分裂癥比安慰劑和氟哌啶醇都更有效,其副作用與安慰劑相似,在治療劑量范圍內(nèi)很少出現(xiàn)EPS,幾乎不引起急性肌張力障礙和血清催乳素水平的升高,也無(wú)粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)道。
 
  5.氨磺必利(amisulpride)
 
  氨磺必利是苯甲胺的取代物,對(duì)D2和D3受體有很高的選擇性。與其他非典型抗精神病藥物一樣,氨磺必利治療精神分裂癥比安慰劑和氟哌啶醇更有效,且很少發(fā)生EPS。氨磺必利最突出的優(yōu)點(diǎn)在于其對(duì)陰性癥狀和情感癥狀有效。它對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效明顯優(yōu)于氟哌啶醇,而其抗抑郁作用不僅強(qiáng)于氟哌啶醇,也比利培酮的作用更優(yōu)。氨磺必利治療難治性精神分裂癥病人可能有很好的療效。
 
  6.齊拉西酮(ziprasidone)
 
  齊拉西酮已在美國(guó)和很多歐洲國(guó)家獲誰(shuí)上市。其藥理特征與其他D2/5-HT阻斷劑相似,但其尚具有5-HT1A受體激動(dòng)效應(yīng)及選擇性5-HT再攝取抑制作用。該藥的獨(dú)特之處在于其可使體重增加減少,并可降低升高的血糖。該藥延長(zhǎng)QTC間期的作用強(qiáng)于其他非典型抗精神病藥,因而有可能引起心律失常,用藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)。
 
  7.阿立哌唑(aripiprazole)
 
  阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類(lèi)化合物。2002年11月已獲FDA批準(zhǔn)上市。該藥具有獨(dú)特的作用機(jī)制,對(duì)多巴胺D2和D3受體以及5-羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體有高親和力,對(duì)多巴胺D4受體、5-羥色胺5-HT2C和5-HT7受體、α1-腎上腺素受體、組胺H1受體以及5-羥色胺再攝取位點(diǎn)有中等程度的親和力。是多巴胺D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑,而為5-HT2A受體拮抗劑。具有穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)活性的作用(多巴胺系統(tǒng)活性的增強(qiáng)與減弱可能都與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān))。臨床試驗(yàn)研究表明,阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽(yáng)性和陰性癥狀都有效,長(zhǎng)期應(yīng)用還可降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率,改善情緒和認(rèn)知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或前述的非典型抗精神病藥物都小。耐受性與安慰劑相似。
 
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