對(duì)于此前抗精神病藥單藥治療效果欠佳或不能耐受的患者，可考慮聯(lián)用抗精神病藥。

　　盡管療效證據(jù)并不一致，但氯氮平+利培酮的聯(lián)用方案或可為難治性患者帶來(lái)獲益。

　　盡管安全性證據(jù)同樣不一致，但多項(xiàng)包含氯氮平或阿立哌唑的研究顯示，聯(lián)用抗精神病藥的總體耐受性良好。

　　針對(duì)難以換藥的患者，在現(xiàn)有抗精神病藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿立哌唑或可改善特定副作用。

　　病例

　　患者C先生，31歲，罹患精神分裂癥7年，治療為奮乃靜24mgbid。此次因妄想再發(fā)入院，主要臨床表現(xiàn)包括援引觀念及被害妄想，伴情感平淡及間歇性自殺觀念。患者既往使用過(guò)的抗精神病藥包括阿立哌唑、奧氮平、帕利哌酮、氟哌啶醇和齊拉西酮，但療效或/和耐受性均不理想。

　　考慮到難治性的特點(diǎn)，患者換用氯氮平400mg/d，其癥狀有所減輕，但出現(xiàn)劑量依賴性流涎。在此情況下，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)并未調(diào)整氯氮平，而是在其基礎(chǔ)上聯(lián)用利培酮1mg/d?；颊叩木癫⌒园Y狀及功能水平進(jìn)一步改善，自知力恢復(fù)，直至能夠識(shí)別妄想，并使用心理治療中習(xí)得的技能加以應(yīng)對(duì)。

　　討論

　　抗精神病藥聯(lián)用（Antipsychoticpolypharmacy,APP）指同時(shí)使用兩種或兩種以上抗精神病藥，這一做法在精神科仍存在爭(zhēng)議。不同研究的數(shù)據(jù)存在差異，聯(lián)用抗精神病藥在日常實(shí)踐中的比例最高可達(dá)40%。

　　盡管有時(shí)抗精神病藥帶來(lái)臨床改善可能需要長(zhǎng)達(dá)16周的時(shí)間，但迫于內(nèi)外部壓力，醫(yī)生往往更期待4周之內(nèi)出效果。此時(shí)，抗精神病藥可能由于治療時(shí)長(zhǎng)不夠而被判定為無(wú)效，導(dǎo)致過(guò)早聯(lián)合其他抗精神病藥。調(diào)查顯示，聯(lián)用第一代和第二代抗精神病藥的情況最為常見(jiàn)。

　　部分指南建議，在若干次抗精神病藥（包括氯氮平）單藥治療失敗后，可考慮多藥聯(lián)合；然而，一些指南對(duì)聯(lián)用抗精神病藥持“不支持，不反對(duì)”的中庸態(tài)度，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)足夠的療效及安全性證據(jù)。即便推薦聯(lián)用，聯(lián)用方案往往也包含氯氮平，因?yàn)槠渌?lián)用方案尚缺乏高等級(jí)的證據(jù)。事實(shí)上，針對(duì)抗精神病藥聯(lián)用安全性及療效的證據(jù)莫衷一是，且很多為個(gè)案報(bào)告及非對(duì)照研究。

　　如何聯(lián)用

　　目前，包含氯氮平和阿立哌唑的抗精神病藥聯(lián)用方案擁有相對(duì)較好的證據(jù)，其中前者主要基于提高療效的目的，而后者則旨在改善副作用。

　　氯氮平

　　包含氯氮平的抗精神病藥聯(lián)用方案的證據(jù)等級(jí)相對(duì)較高，其中氯氮平+利培酮的組合是研究最多的，也是較為合理的第一選擇。即便如此，針對(duì)兩者聯(lián)用的RCTs結(jié)果同樣混雜，未提供結(jié)論性的證據(jù)。

　　例如，一項(xiàng)研究顯示，相比于氯氮平單藥治療，氯氮平+利培酮治療實(shí)現(xiàn)BPRS減分≥20%的需治數(shù)（NNT）為4。相關(guān)研究中，利培酮的平均劑量為4mg/d，但還是鼓勵(lì)使用最低有效劑量。

　　總體而言，抗精神病藥聯(lián)用的耐受性總體尚好，但副作用的風(fēng)險(xiǎn)也有所升高，包括鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、高催乳素血癥、性功能障礙、認(rèn)知損害、抗膽堿能效應(yīng)、高脂血癥及糖尿病。證據(jù)顯示，相比于單用氯氮平，聯(lián)用利培酮后鎮(zhèn)靜、高催乳素血癥和空腹血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)更高。

　　阿立哌唑

　　阿立哌唑是一種D2受體部分激動(dòng)劑。證據(jù)顯示，聯(lián)用該藥可改善其他抗精神病藥所導(dǎo)致的高催乳素血癥。例如，一項(xiàng)研究納入了56名使用氟哌啶醇且存在高催乳素血癥的患者，部分患者聯(lián)用30mg/d阿立哌唑，其他患者聯(lián)用安慰劑。結(jié)果顯示，前者催乳素水平恢復(fù)正常的比例達(dá)88.5%，而這一數(shù)字在后者中僅為3.6%。此外，針對(duì)使用氯氮平及奧氮平患者的兩項(xiàng)RCT顯示，聯(lián)用阿立哌唑可有效改善體重及代謝問(wèn)題。

　　因此，針對(duì)伴有抗精神病藥所導(dǎo)致的、存在癥狀的高催乳素血癥及代謝副作用，或難以輕易更換抗精神病藥的患者，聯(lián)用阿立哌唑是合理的選擇。

　　何時(shí)開(kāi)始？

　　大部分指南建議，只有在至少兩種抗精神病藥治療失敗后才考慮使用氯氮平。對(duì)于使用氯氮平3個(gè)月后應(yīng)答仍不充分者，在氯氮平的基礎(chǔ)上聯(lián)用另一種抗精神病藥是合理的。以下情況可考慮不包含氯氮平的聯(lián)用方案：

　　患者未能從氯氮平治療中獲益；

　　患者拒絕使用氯氮平；

　　存在使用氯氮平的禁忌癥；

　　聯(lián)合用藥的目的為改善另一種抗精神病藥的副作用。

　　盡管有研究顯示，抗精神病藥在治療初期的應(yīng)答可預(yù)測(cè)日后的療效，但無(wú)論如何，足量足療程的治療可減少很多不必要的聯(lián)用。

　　總結(jié)

　　臨床實(shí)踐中，即便療效和安全性證據(jù)并不一致，但抗精神病藥聯(lián)用的確是很常見(jiàn)的現(xiàn)象。氯氮平聯(lián)用利培酮是目前證據(jù)相對(duì)充分的治療選擇。盡管聯(lián)用抗精神病藥的總體耐受性尚可，但現(xiàn)有證據(jù)提示，應(yīng)將其應(yīng)用限制在那些對(duì)單藥治療（包括氯氮平）應(yīng)答不充分的患者。聯(lián)用阿立哌唑則可改善其他抗精神病藥的高催乳素血癥及代謝副作用。

　　無(wú)論如何，足量足療程都是值得推薦的正確理念，有助于減少不必要的聯(lián)用。若聯(lián)合治療未能提供足夠的治療應(yīng)答，或缺乏明確適應(yīng)證，則考慮換回抗精神病藥單藥治療。