抗精神病藥治療的應(yīng)答率為安慰劑的2倍，但短期內(nèi)帶來(lái)顯著改善的比例較低。

　　藥企贊助研究并未導(dǎo)致抗精神病藥效應(yīng)值的夸大，反而低于非藥企贊助研究，部分原因在于樣本量較大。

　　抗精神病藥治療的應(yīng)答情況長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，與安慰劑差距縮小的原因在于安慰劑效應(yīng)的增強(qiáng)。

　　抗精神病藥正在遭到一些杰出醫(yī)生的批評(píng)，這也帶動(dòng)了大眾、患者、一般醫(yī)師及政策制定者對(duì)此類藥物的懷疑。導(dǎo)致懷疑的一個(gè)重要方面在于，大部分針對(duì)抗精神病藥的安慰劑對(duì)照研究由藥企領(lǐng)頭開(kāi)展，是否可信尚存疑問(wèn)。事實(shí)上，針對(duì)抗精神病藥的爭(zhēng)議主要在于副作用多種多樣及療效一般，其使用應(yīng)盡可能加以限制。

　　1964年，一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家精神衛(wèi)生研究所（NIMH）贊助的大規(guī)模（n=463）研究顯示，抗精神病藥與安慰劑治療下的顯著改善率差異很大（61%vs.22%）。與之形成對(duì)照的是，近些年來(lái)，抗精神病藥在臨床研究中的表現(xiàn)愈發(fā)不理想；一些失敗的研究中，類似于氟哌啶醇的標(biāo)準(zhǔn)治療甚至未能顯著優(yōu)于安慰劑。既往已有研究探討了造成這一現(xiàn)象的原因，但仍未能很好地澄清這一問(wèn)題。

　　在這一背景下，來(lái)自慕尼黑工業(yè)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究者開(kāi)展了一項(xiàng)meta分析，旨在探討抗精神病藥的表現(xiàn)是否真的江河日下，多年以來(lái)研究中的哪些特征發(fā)生了改變，哪些因素參與調(diào)節(jié)了藥物-安慰劑的療效差異。

　　研究簡(jiǎn)介

　　研究者針對(duì)多個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索，目標(biāo)為發(fā)表及未獲發(fā)表的、比較抗精神病藥與安慰劑治療急性惡化精神分裂癥及相關(guān)障礙患者療效的、為期至少3周的對(duì)照研究；所涉及的藥物包括除氯氮平之外的所有至少在一個(gè)國(guó)家獲批上市的抗精神病藥；作者認(rèn)為，氯氮平的療效可能優(yōu)于其他藥物，將其混入分析可能不合適。速效及長(zhǎng)效肌注劑型同樣被排除在外。值得注意的是，出于對(duì)研究質(zhì)量的顧慮，研究者將所有中國(guó)研究排除在外（WeaprioriexcludedChinesestudiesduetoseriousqualityconcerns）。

　　本次分析的主要轉(zhuǎn)歸為總體療效；其他轉(zhuǎn)歸包括治療應(yīng)答及脫落率，陽(yáng)性、陰性及抑郁癥狀，生活質(zhì)量，功能水平，嚴(yán)重副作用。研究者使用meta回歸分析探討了療效的潛在調(diào)節(jié)因素。

　　研究結(jié)果

　　分析共納入了167項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共28,102名受試者，平均年齡為38.7（SD5.5）歲，平均病程為13.4（SD4.7）年；出現(xiàn)頻率較高的藥物包括氯丙嗪（36項(xiàng)研究）、氟哌啶醇（28項(xiàng)研究）、奧氮平（20項(xiàng)研究）、利培酮（15項(xiàng)研究）等。70項(xiàng)（42%）研究由藥企贊助，72項(xiàng)（43%）研究并非主要由藥企贊助，25項(xiàng)贊助情況不明。主要發(fā)現(xiàn)如下：

　　總體療效

　　任何應(yīng)答定義均被采納時(shí)，抗精神病藥治療的應(yīng)答率為安慰劑的2倍，獲益需治數(shù)（NNT）為6。

　　抗精神病藥相比于安慰劑的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為0.47（95%CI,0.42,0.51），但在考慮小規(guī)模研究及發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的影響后，SMD即下降至0.38。

　　病情至少輕度改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥20%的比例：抗精神病藥組為51%，安慰劑組為30%。

　　病情顯著改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥50%的比例：抗精神病藥組為23%，安慰機(jī)組為14%。

　　脫落率

　　安慰劑組受試者全因（38%vs.56%）及無(wú)效（13%vs.26%）導(dǎo)致脫落的比例均顯著高于抗精神病藥組。

　　陽(yáng)性、陰性、抑郁癥狀

　　相比于安慰劑，抗精神病藥針對(duì)陽(yáng)性癥狀的效應(yīng)值與總體癥狀大致相當(dāng)（SMD0.45）。

　　相比于陽(yáng)性癥狀，抗精神病藥針對(duì)陰性（SMD0.35）及抑郁（SMD=0.27）癥狀的治療效應(yīng)值相對(duì)較低。

　　生活質(zhì)量及社會(huì)功能

　　相比于安慰劑，抗精神病藥可在短期內(nèi)改善生活質(zhì)量（SMD0.35）及社會(huì)功能（SMD0.34）。

　　副作用

　　相比于安慰劑，抗精神病藥導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙、鎮(zhèn)靜、體重增加、催乳素升高、QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)均更高。

　　介導(dǎo)因素

　　研究者共發(fā)現(xiàn)了16個(gè)隨時(shí)間變化的研究特征；然而，多變量meta回歸分析顯示，僅有藥企贊助及安慰劑效應(yīng)的增強(qiáng)是抗精神病藥相比于安慰劑治療效應(yīng)值的調(diào)節(jié)因素。

　　令人意外的是，相比于非藥企贊助研究，藥企贊助研究中的抗精神病藥效應(yīng)值反而更低，幅度為0.16。

　　多年來(lái)，抗精神病藥治療的應(yīng)答情況保持穩(wěn)定。

　　討論

　　本項(xiàng)研究結(jié)果在數(shù)個(gè)層面上具有重要意義：

　　一、抗精神病藥治療下產(chǎn)生應(yīng)答的可能性為安慰劑的2倍，但在短期內(nèi)帶來(lái)顯著改善的比例很低。

　　二、網(wǎng)絡(luò)meta分析需考慮時(shí)代變遷的因素：如果將上世紀(jì)70年代研發(fā)的老藥與2010年之后研發(fā)的新藥進(jìn)行對(duì)比，前者的效應(yīng)值可能更高。

　　三、藥企贊助并沒(méi)有導(dǎo)致效應(yīng)值的夸大，但發(fā)表偏倚則有此可能。

　　四、安慰劑效應(yīng)的增強(qiáng)，而非活性藥物療效的下降，導(dǎo)致兩者之間的差距越來(lái)越小。

　　五、樣本量及相關(guān)測(cè)量指標(biāo)可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生顯著影響。藥企樂(lè)于開(kāi)展大規(guī)模的臨床研究，以確保達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)而可能降低效應(yīng)值。

　　作者指出，研發(fā)新藥時(shí)可考慮使用相對(duì)較小的樣本，并對(duì)受試者進(jìn)行更高質(zhì)量的選擇。