日前，來自歐洲精神科、內(nèi)科、內(nèi)分泌科及腫瘤科等多個科室的18名專家共同撰寫了抗精神病藥所致高催乳素血癥的多學科專家治療推薦，原文發(fā)表于FrontiersinNeuroendocrinology。醫(yī)脈通對該共識進行了回顧梳理，以下為內(nèi)容要點。

　　概述

　　大部分情況下，男性和女性的血催乳素正常值上限分別為20ng/ml和24-25ng/ml，而使用抗精神病藥的男性及女性患者發(fā)生高催乳素血癥的比例分別為70%和90%。其主要機制為阻斷D2受體，導致垂體前葉催乳素分泌的脫抑制。

　　第一代抗精神病藥及部分第二代抗精神病藥（如氨磺必利、利培酮及帕利哌酮）引發(fā)高催乳素血癥的風險較高，阿立哌唑和氯氮平的風險較低，奧氮平和喹硫平居中。這一效應的強弱與抗精神病藥的D2受體占有情況及穿越血腦屏障的能力有關。

　　高催乳素血癥的臨床后果包括停經(jīng)、溢乳、男性乳腺發(fā)育及性功能障礙等短期效應，以及骨質疏松、催乳素瘤、心血管風險升高等長期效應。

　　一般建議

　　針對存在乳腺癌個人及家族危險因素的個體，應考慮抗精神病藥相關高催乳素血癥的風險（D級推薦）。

　　針對輕度及無癥狀的（＜50ng/mL）、不伴有性功能障礙的高催乳素血癥患者，建議觀察性等待，定期檢測血催乳素，頻率最低為一年一次（D級推薦）。

　　針對中重度（>50ng/mL）、存在臨床癥狀和/或慢性遷延的高催乳素血癥，建議于專科進行鑒別性評估及診斷（D級推薦）。一旦確定為藥物所致，則可考慮以下策略：降低抗精神病藥減量；更換抗精神病藥；聯(lián)用阿立哌唑；聯(lián)用多巴胺能激動劑；換用其他治療方式，詳見下文。

　　治療策略

　　一、降低抗精神病藥劑量（LE：IV，D級推薦）

　　這是最簡單的方法，但須面對復發(fā)的風險；并且，此舉能否真正奏效也存在疑問：某些抗精神病藥導致催乳素升高的效應似乎呈劑量依賴性，如氨磺必利，但另一些抗精神病藥在極低劑量下也可導致高催乳素血癥。此前也有內(nèi)分泌學會明確建議，在停用相關抗精神病藥時須謹慎。若相關抗精神病藥在較低劑量下同樣有效，此舉可能更為合適。

　　二、更換抗精神病藥（LE：Ib-III，A-C級推薦）

　　現(xiàn)有證據(jù)支持由一種風險較高的抗精神病藥（如第一代抗精神病藥及部分第二代抗精神病藥）更換為風險較低者（阿立哌唑、喹硫平、奧氮平或齊拉西酮）。需要明確患者此前是否曾使用過這些風險較低的抗精神病藥；若使用過，則需考慮其療效及耐受性。從高劑量抗精神病藥換為阿立哌唑時，患者可能出現(xiàn)精神病性癥狀的驟然加重，尤其是多巴胺超敏型精神病患者；較為安全的方法為漸停及交叉換藥。

　　已有多項研究顯示，從原藥物換用阿立哌唑后，患者的血催乳素水平顯著下降，其中僅有一項研究顯示，患者的復發(fā)風險有所升高。換用奧氮平的數(shù)項研究則顯示，此舉不僅可降低男性及女性患者的血催乳素水平，還可帶來臨床癥狀的改善。也有換用喹硫平、齊拉西酮及氯氮平獲得成功的報道，但氯氮平的主要目標患者仍是難治性精神分裂癥患者。

　　針對較新的抗精神病藥（如阿塞那平、帕利哌酮、伊潘立酮等），目前尚無足夠證據(jù)給出推薦意見。

　　值得注意的是，盡管在停用原抗精神病藥后，血催乳素水平可能在數(shù)天之內(nèi)恢復，但對于用藥時間較長的患者，這一效應可能需數(shù)周甚至數(shù)月方可出現(xiàn)。另外，停用抗精神病藥長效針劑后，高催乳素血癥可能持續(xù)存在數(shù)月。

　　三、聯(lián)用阿立哌唑（LE：Ia，A級推薦）

　　證據(jù)較多且效力較強，包括數(shù)項納入男性及女性患者的隨機雙盲對照研究，以及一項meta分析。

　　近期的一項納入5項隨機對照研究、639名男女患者的meta分析顯示，聯(lián)用阿立哌唑5mg/d可使79%的受試者的血催乳素水平恢復正常；但也有報道稱，女性患者所需使用的阿立哌唑劑量可能存在差異。聯(lián)用阿立哌唑5mg/d也可改善利培酮長效針劑相關高催乳素血癥。一些作者認為，相比于換藥，聯(lián)用阿立哌唑可能更為安全，但目前尚無此方面的對照研究。另外，聯(lián)用藥物可能升高某些特定副作用的風險，如錐體外系反應、糖尿病及抗精神病藥相關代謝綜合征。

　　四、聯(lián)用多巴胺激動劑

　　近期文獻主要探討了溴隱亭和卡麥角林的使用；作為多巴胺部分激動劑，金剛烷胺及特麥角脲也有提及。一項納入男性及女性患者的系統(tǒng)綜述顯示，卡麥角林在療效及安全性上均優(yōu)于溴隱亭。然而，聯(lián)用多巴胺激動劑存在爭議；一些證據(jù)顯示，此舉可能惡化精神病性癥狀，加重幻覺及攻擊性，或導致異常不自主運動，甚至心肺并發(fā)癥。

　　西班牙內(nèi)分泌學會（SEEN）建議，聯(lián)用多巴胺激動劑僅應在抗精神病藥無法替換，且存在激素治療的絕對禁忌癥，或女性患者渴望妊娠的情況下，于嚴密監(jiān)控下操作。因此，盡管擁有一些證據(jù)，但此舉主要適用于前述策略不可行或無效的患者。

　　五、換用其他治療方式

　　在亞洲國家，研究者探討了某些草藥針對抗精神病藥相關高催乳素血癥的療效，結果提示療效及安全性俱佳，如芍藥甘草湯。

　　如果無法變動當前治療，針對高催乳素血癥相關的癥狀，可考慮以下手段：

　　持續(xù)存在高催乳素血癥和/或骨密度降低：可考慮雌激素或睪酮。

　　高催乳素血癥相關勃起功能障礙：可考慮磷酸二酯酶（PDE）抑制劑。

　　骨質疏松：健康飲食，規(guī)律鍛煉，避免吸煙飲酒，有助于降低骨質疏松風險。

　　若停經(jīng)超過6個月，且無法變更治療，則建議使用口服避孕藥預防骨質疏松。

　　若檢測出維生素D缺乏，則建議補充維生素D800-1000IU/d。

　　若患者難以堅持高鈣飲食（相當于每天1L牛奶所含鈣量），則建議補充鈣制劑500-1000mg/d。

　　若存在較高的骨折風險，則建議針對骨質疏松開展藥物治療。

　　特殊人群

　　初發(fā)精神病及兒童青少年

　　已有充分證據(jù)顯示，年輕（＜18歲）群體在使用抗精神病藥時更容易出現(xiàn)短期（＜6個月）及中期（6-12個月）副作用，如鎮(zhèn)靜、錐體外系反應、體重增加、血脂異常及催乳素相關副作用，以及高催乳素血癥相關的長期副作用，如影響骨密度達到峰值，進而升高骨質疏松及骨折風險。

　　一項綜述探討了抗精神病藥針對兒科患者的安全性。其中，抗精神病藥導致這一群體發(fā)生高催乳素血癥的風險由高到低依次為帕利哌酮/利培酮＞氟哌啶醇＞奧氮平＞齊拉西酮＞喹硫平＞氯氮平＞阿立哌唑。另一項綜述中，男性及女性患者使用利培酮時發(fā)生高催乳素血癥的風險為50-91%，而氟哌啶醇為90%。

　　目前，針對兒童及精神病初發(fā)群體（多數(shù)較年輕），考慮藥物的耐受性至關重要，應基于患者的軀體健康狀況采取相應的臨床行為。

　　雙相障礙

　　高催乳素血癥是雙相障礙患者使用抗精神病藥時的常見副作用，尤其是躁狂及維持期?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，雙相障礙患者發(fā)生抗精神病藥相關高催乳素血癥的風險低于精神分裂癥患者。證據(jù)主要集中于兒童及青少年患者，如一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，利培酮組（n=571）發(fā)生高催乳素血癥的比例更高，升高幅度為8.3-49.6ng/ml；另一項針對奧氮平的研究顯示，47%的患者血催乳素水平平均升高了11ng/ml。

　　除抗精神病藥外，雙相障礙患者也經(jīng)常使用心境穩(wěn)定劑和抗抑郁藥。丙戊酸鹽似乎不升高男性患者血催乳素水平，而鋰鹽甚至可以同時降低男性及女性患者的血催乳素水平。目前已有超過40項SSRIs及SNRIs引發(fā)血催乳素升高的個案報告，但僅有一項針對氟西汀的adhoc研究：所有受試者出現(xiàn)高催乳素血癥的比例為12.5%，其中男性和女性分別為4.5%和22.2%。

　　總體而言，針對雙相障礙患者，篩查、隨訪及治療基本同一般原則；然而，在更換抗精神病藥時，需要特別考慮潛在的藥物相互作用及藥物所適用的雙相極性。例如，一些藥物預防躁狂發(fā)作的能力遠優(yōu)于抑郁發(fā)作，另一些則恰恰相反，不同藥物差異很大。

　　人格障礙

　　人格障礙患者使用抗精神病藥的依從性很低，部分原因可能在于潛在的不良反應。人格障礙患者有很多為育齡期女性，常存在密集且不加控制的性活動，對軀體癥狀的耐受性尤差，上述因素均與人格障礙患者對高催乳素血癥較高的易感性相關。

　　然而，針對這一人群的相關證據(jù)極為有限。一項雙盲研究中，奧氮平與安慰劑組受試者發(fā)生催乳素顯著升高及相關癥狀的比例分別為27.5%和12.1%；若干病例系列提示，經(jīng)利培酮治療后，40-70%的人格障礙患者存在異常升高的血催乳素水平。

　　老年人

　　抗精神病藥在老年（≥65歲）患者中應用同樣廣泛。相比于年輕患者，老年精神障礙出現(xiàn)精神病性癥狀的比例更高，對抗精神病藥的某些特定副作用也更為敏感，如錐體外系反應、心血管癥狀及高催乳素血癥相關癥狀。老年精神病患者在相對較低的催乳素水平下即可出現(xiàn)相關副作用，且不同危險因素可產(chǎn)生累積效應，如同時存在肝腎功能異常及使用其他升高催乳素的藥物（如阿片類藥物、一些降壓藥、甲氧氯普胺或多潘立酮等）。

　　然而，針對老年群體檢測高催乳素血癥的難度可能更高，尤其是女性：絕經(jīng)后，停經(jīng)已無法成為前哨癥狀，對性生活的影響也更為隱蔽。這一年齡群體的高催乳素血癥可能格外有害。

　　核心結論

　　高催乳素血癥是抗精神病藥的一種未得到充分重視的不良反應，可帶來一系列短期、中期及長期后果。以下為本共識的核心結論：

　　1.特定抗精神病藥可升高血催乳素水平，這些藥物包括經(jīng)典抗精神病藥、氨磺必利、帕利哌酮及利培酮；風險相對較低的藥物包括氯氮平、喹硫平及阿立哌唑，后者甚至可能降低血催乳素水平。

　　2.應針對患者開展相關教育，共同確定保證療效、安全性及依從性的最優(yōu)治療策略。

　　3.針對血催乳素水平介于25-50ng/ml的輕度高催乳素血癥，可定期開展監(jiān)測；若停經(jīng)＞3個月，考慮到骨質疏松的風險，則必須評估更換抗精神病藥的可行性。

　　4.當血催乳素水平≥50ng/ml和/或出現(xiàn)相關臨床癥狀（包括性功能障礙），則需開展干預，包括降低抗精神病藥劑量、更換抗精神病藥、聯(lián)用可降低催乳素水平的藥物等。

　　5.當血催乳素水平≥100ng/ml時，即被視為嚴重高催乳素血癥?？紤]到中長期的骨質疏松、心血管疾病及潛在腫瘤風險，此狀況必須加以干預。臨床中應排除催乳素瘤可能，但這一步驟常常被忽略。

　　6.當患者自發(fā)報告一組通常無明顯癥狀且較少見的副作用時，建議系統(tǒng)、常規(guī)及持續(xù)監(jiān)測血催乳素水平。

　　7.針對高催乳素血癥的治療應視副作用類型及對患者的影響而定，且需要謹慎權衡利弊，選擇維持當前治療方案或換用新的治療策略。

　　8.不同治療策略的證據(jù)及推薦等級不同，包括減量、換藥、聯(lián)用阿立哌唑或多巴胺激動劑等，各有利弊，須個體化選擇。

　　9.針對抗精神病藥所致高催乳素血癥，我們需要新的干預模型，以改善治療安全性、患者的生活質量及依從性。這一模型須全面考慮到抗精神病藥所致慢性而隱匿的副作用；患者常常不主動報告，醫(yī)生也容易忽略，但這些副作用可能損害患者的生活質量、治療依從性及安全。