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不僅僅是防腐劑：苯甲酸鈉或有助于治療難治性精神分裂癥

2018-05-29 來源：醫(yī)脈通精神科  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：氯氮平是難治性精神分裂癥藥物治療的最后一道防線。然而，即便使用氯氮平，甚至在氯氮平的基礎上聯(lián)合其他藥物，仍有一部分患者持續(xù)存在嚴重的精神病性癥狀，即「氯氮平難治性精神分裂癥」。

作為一種常用的食品防腐劑，苯甲酸鈉理論上可通過抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）減少D-氨基酸的降解，進而增強NMDA受體功能。

本項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，在氯氮平的基礎上聯(lián)用苯甲酸鈉可顯著改善難治性精神分裂癥患者的臨床癥狀及生活質量，且安全性良好。

氯氮平是難治性精神分裂癥藥物治療的最后一道防線。然而，即便使用氯氮平，甚至在氯氮平的基礎上聯(lián)合其他藥物，仍有一部分患者持續(xù)存在嚴重的精神病性癥狀，即「氯氮平難治性精神分裂癥」。

針對此類患者，研究者將目光投向了谷氨酸能通路。一般認為，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體所調節(jié)的谷氨酸能信號傳導在精神分裂癥的病理生理學中扮演著重要角色。研究顯示，目前現(xiàn)有的NMDA增強劑，如甘氨酸、D-環(huán)絲氨酸、D-絲氨酸、肌氨酸等有助于改善精神分裂癥患者的總體精神病理學癥狀，且安全性良好。然而迄今為止，谷氨酸能調節(jié)劑尚未在難治性精神分裂癥患者中得到驗證。

目前，抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）成為一種激活NMDA受體的新手段。該酶負責降解D-絲氨酸及D-丙氨酸，而抑制該酶可升高D-氨基酸的水平，有助于NMDA受體的協(xié)同激動，并引發(fā)一系列下游效應。相比于直接使用D-絲氨酸（具有腎毒性），此通路可能相對安全。苯甲酸鈉正是一種DAAO抑制劑，除了通過抑制DAAO增強NMDA外，苯甲酸鈉還可抑制活性氧自由基，而氧化應激可能也參與了精神分裂癥的病理進程。既往研究顯示，在現(xiàn)有NMDA增強劑中，苯甲酸鈉改善精神分裂癥患者臨床癥狀的效應值最高，1g/d的苯甲酸鈉可同時改善慢性精神分裂癥患者的臨床及認知癥狀。

當然，苯甲酸鈉最有名的身份仍是常用的食品防腐劑。盡管坊間始終存在針對此類物質安全性的擔憂，但長期回顧性研究提示，該物質安全性良好，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后的生物利用度也較高。

研究簡介

為進一步探討氯氮平聯(lián)合苯甲酸鈉針對氯氮平難治性精神分裂癥患者的療效及安全性，來自臺灣的一組研究者開展了一項隨機雙盲安慰劑對照研究。受試者來自臺灣地區(qū)四個主要的精神科治療中心，年齡18-65歲，使用氯氮平前至少使用過兩種抗精神病藥，目前氯氮平足量治療超過12周療效仍不滿意，基線PANSS量表總分≥70，20項陰性癥狀評估量表（SANA）總分≥40。

在氯氮平治療的基礎上，受試者以1:1:1的比例隨機分入苯甲酸鈉1g/d組、苯甲酸鈉2g/d組及安慰劑組，每天給藥兩次，治療6周。研究主要轉歸指標為PANSS總分、SANS總分、生活質量量表（QOL）得分及功能大體評定量表（GAF）自基線的變化，次要轉歸指標包括PANSS子量表、HAMD-17總分及認知功能的變化。評估時間點為基線、2、4、6周。研究者同時關注了苯甲酸鈉治療的不良反應情況。

該研究于2017年12月26日在線發(fā)表于BiologicalPsychiatry（影響因子11.412）。

研究結果

共60名受試者接受了隨機化分組；所有受試者均完成了至少一次隨訪評估，98.3%完成了為期6周的研究。三組的社會人口學特征、起病年齡、病程、首次入院年齡、入院次數(shù)、體重指數(shù)等無顯著差異，基線時PANSS總分、SANS-20總分、QOL及GAF得分同樣無顯著差異。經(jīng)過6周的治療：

療效

相比于安慰劑（1.7±2.8），苯甲酸鈉1g/d（5.8±7.5,Cohen'sd0.72）及2g/d組（5.0±6.5,Cohen'sd0.65）SANS得分改善更顯著。

相比于安慰劑，苯甲酸鈉2g/d還可顯著改善PANSS總分（6.9±4.7vs.3.6±3.2,Cohen'sd0.80）、PANSS陽性癥狀子量表得分（Cohen'sd=0.86）及QOL（3.6±3.6vs.1.1±2.5,Cohen'sdof0.82）

其他主要及次要轉歸，包括GAF及認知功能等，苯甲酸鈉與安慰劑均無顯著差異。

不良反應

基線時，三組錐體外系癥狀均很輕且無顯著差異，這一趨勢在治療結束時得以保持。

基于UKU不良反應評定量表，苯甲酸鈉2g/d組一名受試者第2周時稱難以集中注意力，安慰劑組一名受試者第2、4、6周時稱存在心悸。上述不良反應均很輕微，無需專門治療。

三組受試者的血常規(guī)、血生化及心電圖均在正常范圍內，治療結束時同樣如此。

另外，研究者測定了外周血中與DAAO通路相關的一系列指標的水平。結果顯示，過氧化氫（一種抗氧化劑）的水平存在顯著組間差異，且與PANSS總分及PANSS陽性癥狀子量表得分的改善相關。

結論

本項研究顯示，對于氯氮平難治性精神分裂癥患者而言，聯(lián)用苯甲酸鈉或有助于改善臨床癥狀及生活質量，且安全性良好。需要注意的是，本項研究樣本量較?。╪=60），而效應量達到0.65-0.86，其結果尚需謹慎解讀。然而，若上述發(fā)現(xiàn)能在日后更大規(guī)模的研究中得以復制，抑制DAAO有望為這一患者群體帶來新的希望。另外，在未來的研究中，測定外周血苯甲酸水平或有助于確定苯甲酸鈉的最佳劑量。

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