大約三分之一的抑郁癥患者對現(xiàn)有抗抑郁藥應(yīng)答不佳；即便治療有效，當(dāng)前抗抑郁藥的起效速度及治愈率也往往難以讓人滿意。研究顯示，谷氨酸能神經(jīng)傳遞異常參與了心境障礙的病理生理學(xué)進(jìn)程，而N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮已在多項(xiàng)研究中展示了其快速改善抑郁癥狀的潛力。然而，氯胺酮需靜脈給藥，對其臨床應(yīng)用造成了限制。

作為氯胺酮的右旋異構(gòu)體，艾氯胺酮（Esketamine）與NMDA受體的親和力高于左旋異構(gòu)體。此前已有研究顯示，艾氯胺酮靜脈給藥可快速改善抑郁癥狀；目前，研究者正在研發(fā)給藥更方便的經(jīng)鼻劑型，用于治療難治性抑郁（TRD）。日前，研究者開展了一項(xiàng)2期隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，旨在探討艾氯胺酮經(jīng)鼻給藥聯(lián)合口服抗抑郁藥治療TRD的療效及安全性，該研究于2017年12月27日在線發(fā)表于權(quán)威期刊《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·精神病學(xué)》（JAMAPsychiatry，影響因子15.307）。

本項(xiàng)研究共納入了67名TRD患者（女性38人，平均年齡44.7[10.0]歲），基線時(shí)30項(xiàng)抑郁癥狀學(xué)問卷（IDS）總分≥34，提示中重度抑郁。研究第一階段（1-15天），這些受試者在口服抗抑郁藥的基礎(chǔ)上以3:1:1:1的比例隨機(jī)分入安慰劑組、艾氯胺酮28mg組、艾氯胺酮56mg組及艾氯胺酮84mg組，每周經(jīng)鼻給藥2次，雙盲治療2周；第二階段（15-74天），來自安慰劑組的28名中重度抑郁患者以1:1:1:1的比例重新隨機(jī)分入上述四組，其他患者維持原治療方案，接受開放標(biāo)簽治療，給藥頻率逐漸減至每周一次及每兩周一次。研究主要轉(zhuǎn)歸為每個(gè)治療階段基線至第8天的MADRS減分情況。

結(jié)果顯示，艾氯胺酮三個(gè)劑量組的MADRS減分均顯著優(yōu)于安慰劑組（28mg:?4.2[2.09]；56mg:?6.3[2.07]；84mg:?9.0[2.13]），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且呈現(xiàn)顯著的量效關(guān)系（P<0.001）。開放標(biāo)簽期內(nèi)，盡管給藥頻率降低，但艾氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)似乎得以維持（?7.2[1.84]）。另外，艾氯胺酮總體耐受性良好：雙盲治療期內(nèi)，艾氯胺酮組的56名受試者中僅3人（5%）因不良反應(yīng)而停藥。

目前的抗抑郁藥治療中，約三分之一的抑郁癥患者對藥物應(yīng)答不佳，且多數(shù)藥物起效時(shí)間慢，臨床治愈率低。NMDA受體拮抗劑氯胺酮在多項(xiàng)研究中展示了其快速改善抑郁癥的潛力，其右旋異構(gòu)體艾氯胺酮作為一種新型的抗抑郁藥與NMDA受體的親和力高于左旋異構(gòu)體，有著非常廣闊的前景，尤其在難治性抑郁的患者中，艾氯胺酮靜脈制劑可以快速改善抑郁癥狀。目前艾氯胺酮鼻噴劑型研究結(jié)果顯示，不同劑量的艾氯胺酮對抑郁的有效率與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且呈現(xiàn)顯著的量效關(guān)系，總體耐受性好。

從醫(yī)生的角度來說，難治性抑郁癥患者藥物治療的選擇有限，且抗抑郁藥的起效時(shí)間普遍偏晚，這使醫(yī)生急需一種起效快、臨床治愈率高的抗抑郁藥來更好地治療難治性抑郁癥患者。從患者的角度來說，抗抑郁藥治療的副反應(yīng)大，藥物的臨床治愈率不高，這使他們急需起效迅速且療效優(yōu)良的抗抑郁藥物來改善癥狀。

在抑郁癥的臨床治療實(shí)踐中，宜選用快速起效、副反應(yīng)小且臨床效果好的治療藥物以達(dá)到快速改善患者癥狀、增加依從性及避免復(fù)發(fā)的效果，使患者得到最大程度的獲益。而對于難治性抑郁癥患者，在治療時(shí)可聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的抗抑郁藥物，或聯(lián)用增效劑，來提高治療效果。

面對疾病時(shí)，醫(yī)生總希望自己有十八般兵器，而不是五把劍、三把刀，因?yàn)樘茁繁幻寰筒蝗菀宗A了。抑郁障礙作為一組高異質(zhì)性疾病，可能存在不同的亞型，各亞型之間的病理過程也可能有所差異，因此可能需要不同作用機(jī)制的抗抑郁藥。SSRI、SNRI大行其道多年，卻因機(jī)制類似只能改善三分之二抑郁障礙患者的癥狀，直至新型藥物氯胺酮的出現(xiàn)終于讓精神科醫(yī)生在面對難治性患者時(shí)有了一些期待。但是，靜脈使用的方法讓氯胺酮受到很大限制。

基于此Ella等采用隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法探索了抗抑郁藥基礎(chǔ)上聯(lián)合氯胺酮經(jīng)鼻給藥對于難治性抑郁障礙的有效性和安全性，該研究發(fā)表在2017年12月JAMApsychiatry：67例受試者經(jīng)過10周治療及8周后續(xù)隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量的氯胺酮組均優(yōu)于安慰劑組，且具有量效關(guān)系，氯胺酮總體耐受性良好。

該研究對于未來的藥物開發(fā)與臨床應(yīng)用具有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義，但我們還需謹(jǐn)慎考慮氯胺酮長期療效和安全性的問題，因?yàn)槲覀冊谠撗芯恐锌吹?，相比于?天的療效，28mg和56mg劑量組的第8天療效有下降趨勢，這種趨勢是否對成癮風(fēng)險(xiǎn)有所提示。成癮一直是氯胺酮長期使用的一個(gè)潛在焦點(diǎn)問題，未來的研究也會(huì)主要關(guān)注氯胺酮長期療效和安全性。而同樣作為NMDA受體拮抗劑，氯胺酮與美金剛表現(xiàn)出完全不一樣的臨床效果，因此對于氯胺酮抗抑郁的作用機(jī)制也值得進(jìn)一步的探究。

精神科治療一直處于經(jīng)驗(yàn)性用藥的階段，雖然近年來個(gè)體化治療或精準(zhǔn)治療的呼聲越來越高，但是在精神科尚未有突破性進(jìn)展。目前，最大的阻礙可能還在于精神障礙的診斷分類系統(tǒng)。精神科診斷一直以癥狀學(xué)診斷為主，缺乏用于診斷的生物標(biāo)志物，我們尚不清楚抑郁障礙究竟可以分為幾個(gè)亞組以及不同亞組的病理機(jī)制是否各有不同。治療對象尚不明確，如何談及精準(zhǔn)治療。

對患者而言，追求療效最大化同時(shí)副反應(yīng)最小化的期望，依然無法以客觀標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)出來，不斷的「試錯(cuò)」治療會(huì)損耗患者的治療期望和依從性。維持治療的時(shí)間和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評估也無法實(shí)現(xiàn)客觀化和標(biāo)準(zhǔn)化，所以有些需要長期服藥的患者可能提前中止治療導(dǎo)致復(fù)發(fā)，而有些不需要長期服藥的患者可能一直不敢停藥。臨床中很多所謂的標(biāo)準(zhǔn)（例如維持治療時(shí)間和藥物劑量）是否是正確的，尚未可知。

在這種情況之下，我們要如何優(yōu)化抗抑郁治療？

首先，還是要強(qiáng)調(diào)正確診斷的重要性，比如單相抑郁和雙相抑郁的鑒別，比如真性癡呆和假性癡呆的鑒別，一旦診斷錯(cuò)誤，治療就很難奏效。

其次，治療開始階段醫(yī)患聯(lián)盟具有非常重要的作用，首次訪談就要考慮到全病程管理和疾病宣教，每一次選藥都要兼顧短期療效/副反應(yīng)和短期療效/副反應(yīng)。

再次，我們的治療目標(biāo)并非簡單的不惜任何代價(jià)將抑郁癥狀消除，而是要以最小的代價(jià)幫助患者達(dá)到臨床痊愈。在這種考慮之下，單藥治療會(huì)更為可取。

同時(shí)，我們還需要重視足量足療程治療，因?yàn)檠芯恳呀?jīng)證實(shí)殘留癥狀的存在會(huì)導(dǎo)致抑郁復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高。很多時(shí)候，患者沒有達(dá)到理想的治療目標(biāo)，是因?yàn)獒t(yī)生沒有給予充分劑量的治療藥物。而對于足療程的設(shè)定，需要考慮患者的社會(huì)心理因素影響。

最后，我們可以根據(jù)抑郁障礙患者的臨床特征來推測腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，從而選擇更有針對性的抗抑郁藥物，雖然這種方式不能解決所有問題，但至少可以讓我們不會(huì)完全盲目。