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抑郁癥的發(fā)病機制都未弄清,人類是怎么發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的?

摘要:在抗抑郁藥發(fā)現(xiàn)之前,醫(yī)生通過鎮(zhèn)靜、麻醉、甚至阿片類止痛藥治療抑郁癥,之后又采用過胰島素昏迷法、睡眠療法等。

 上世紀中期,人類歷史上首次推出了抗抑郁藥物,一直到今天,這些藥物還在臨床上使用。但人類對抑郁癥的發(fā)病機制還未完全弄清,那最初的抗抑郁藥是怎么發(fā)現(xiàn)的?

 
了解抗抑郁藥物的由來,還要追溯到20世紀50年代左右,這期間也正是精神藥理學的黃金時代。人類歷史上首次推出了兩大抗抑郁藥物,Iproniazid「異煙酰異丙肼」,屬于單胺氧化酶抑制劑;Imipramine「丙咪嗪」,均屬于三環(huán)類抗抑郁藥物。
 
Iproniazid,最初并不是用來治療抑郁癥的,而是二戰(zhàn)中作為火箭燃料hydrazine(聯(lián)氨)的合成物,后來發(fā)現(xiàn)Iproniazid具有很好的抗結核效果。據(jù)說,因為該藥物的發(fā)現(xiàn),當年美國因感染結核而死亡的人數(shù)大大下降。同年,研究者對Iproniazid進行臨床研究,發(fā)現(xiàn)該藥物能刺激人的中樞神經(jīng)系統(tǒng),可能會帶來副作用。因此,該藥物也被禁止繼續(xù)在臨床上使用。然而,一些善于觀察和思考的臨床醫(yī)生,注意到服用該藥物的病人,胃口變好、體重增加、睡眠質量改善、變得更有活力、更愿意社交,有些病人甚至在醫(yī)院里住了一段時間后,感覺極好,要求離院回家。接下來,好幾位醫(yī)生和科學家都對此進行了研究,也發(fā)現(xiàn)了該藥物能改善結核病人的情緒。
 
但一直沒人提議將此藥物作為抗抑郁藥物使用。直到1957年,一位精神病專家NathanS.Kline,發(fā)現(xiàn)該藥物對抑郁癥患者效果很好。這位精神病專家在第二年的學術會議上發(fā)布了此結果,并稱該藥物是Psychicenergizer「精神的充電器」。當時,還沒有十分有效的抗抑郁藥物,面對抑郁癥患者的急切需求,Iproniazid被一家結核藥物研發(fā)機構作為抗抑郁藥推入市場。同時,研究者發(fā)現(xiàn)Iproniazid具有抑制單胺氧化酶的作用。氧化酶能氧化降解單胺類遞質,如血清素,去甲腎上腺激素,多巴胺等。而Iproniazid能阻止單胺氧化酶的作用。
 
當時的研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的血清素(也稱5-HT,五羥色胺)水平往往較低,服用該藥物后,血清素水平增加。這和之后發(fā)現(xiàn)的三環(huán)類抗抑郁藥物一起,發(fā)展了抑郁癥的單胺類假說。單胺類假說認為,抑郁癥是由于突觸間的單胺類遞質水平太低引起的。從現(xiàn)在的研究看來,單胺類假說并不能解釋抑郁癥的發(fā)病機制,基于血清素或去甲腎上腺素的抗抑郁藥物,并不是對所有病人有效。三環(huán)類抗抑郁藥物也幾乎在同時被推入市場。
 
1948年,兩位化學家利用Iminodibenzyl「亞氨基二芐」合成了42種衍生物,藥理學實驗發(fā)現(xiàn)大部分衍生物都具有抗組胺效果,且沒有嚴重的毒副作用。當時認為抗組胺藥物具有鎮(zhèn)靜和催眠效果。因此這兩位化學家找了一些醫(yī)院,聯(lián)合病人進行試驗,試圖發(fā)現(xiàn)催眠的藥物。
 
RolandKuhn負責一個命名為G22150的物質,首輪動物和人體試驗后,他沒有發(fā)現(xiàn)其催眠的效果,只發(fā)現(xiàn)對精神病人的情緒具有一定的積極作用,也就停止了對該藥物的試驗。期間受其他實驗室發(fā)現(xiàn)精神類藥物的啟發(fā),1953年,RolandKuhn向化學家索要了G22150,此物質被發(fā)現(xiàn)具有副作用,他最后得到了類似結構的物質G22355,也就是Imipramine。1956年,對imipramine的大型臨床研究開展起來,卻沒有得到很好的效果。很多精神病人,特別是精神分裂患者服用此藥物后,很容易被激怒,使情況變得更糟。RolandKuhn注意到,其中三名抑郁癥患者服用藥物后,情況有所改善。第二年,他對40名抑郁癥病人進行試驗,得到了非常好的結果。同年,此試驗結果被發(fā)布在德國的一本期刊雜志上,Imipramine被描述為具有「抗抑郁作用」。
 
但此藥物的效果得到了醫(yī)學界的質疑,當時普遍認為抑郁癥是由于Intrapsychicconflicts「內(nèi)心的沖突」引發(fā),并認為沒有真正能治愈抑郁癥的藥物。盡管如此,該藥物還是得到了少數(shù)專家的認可和支持,并于1957年底,該藥物首次進入了瑞士市場。
 
目前,單胺氧化酶抑制劑已經(jīng)不是一線抗抑郁藥物,當主流抗抑郁藥物不起作用時才會使用。單胺氧化酶抑制劑存在較大的副作用,服藥期間不能食用含酪胺的食物,否則可能導致嚴重的高血壓反應。英國的一位藥劑師Blackwell首先發(fā)現(xiàn)這個現(xiàn)象,當時他的妻子正處于服用該藥物期間,每次食用奶酪就會頭痛,該藥劑師稱為“Cheeseeffect”(奶酪效應)。單胺氧化酶抑制劑也不能與止痛藥、興奮劑等藥物聯(lián)合使用,否則可能引發(fā)致命危險。三環(huán)類抗抑郁藥物主要通過抑制血清素,去甲腎上腺素等遞質的再攝取而發(fā)揮作用,但也存在阻斷多巴胺受體的副作用。目前也被其他藥物所代替,如SSRIs(血清素再攝取抑制劑)、SNRIs(血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)等。
 
在抗抑郁藥發(fā)現(xiàn)之前,醫(yī)生通過鎮(zhèn)靜、麻醉、甚至阿片類止痛藥治療抑郁癥,之后又采用過胰島素昏迷法、睡眠療法等。這兩大抗抑郁藥物的發(fā)現(xiàn),是人類認識抑郁癥的一大飛躍,促使人們開始在神經(jīng)生物學水平上觀察和研究抑郁癥。不可否認,早期兩大抗抑郁藥物的發(fā)現(xiàn)以及單胺類假說的提出,為人類了解抑郁癥以及抗抑郁藥物的研發(fā)起著重要作用。
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