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經(jīng)鼻艾司氯胺酮治療難治性抑郁 收效和安全性如何?

摘要:既往對心境障礙的病理生理學研究已經(jīng)初步揭示該類精神疾病的發(fā)病機制,谷氨酸能傳遞功能的異常以及突觸、樹突結(jié)構(gòu)的病理性萎縮使得神經(jīng)回路調(diào)節(jié)情緒行為的功能損害是其發(fā)病的最主要結(jié)構(gòu)學基礎(chǔ)。

抑郁癥(MDD)是一種高致殘率的常見精神疾病,在美國,MDD的終身患病率可達20%。MDD可嚴重損害患者的社會功能,并可增加其自殺以及其他并發(fā)癥或后遺癥(如相關(guān)心血管疾病、2型糖尿病及肥胖)的發(fā)生率?,F(xiàn)有可供選擇的抗抑郁療法在具體臨床施用上有很大的限制性,等待收效往往需要較長時間、經(jīng)多療程藥物治療后患者緩解率仍不可觀等缺點使得目前臨床MDD的治療狀況并不使人滿意。

 
既往對心境障礙的病理生理學研究已經(jīng)初步揭示該類精神疾病的發(fā)病機制,谷氨酸能傳遞功能的異常以及突觸、樹突結(jié)構(gòu)的病理性萎縮使得神經(jīng)回路調(diào)節(jié)情緒行為的功能損害是其發(fā)病的最主要結(jié)構(gòu)學基礎(chǔ)。有若干項研究已就N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(如氯胺酮)的抗抑郁療效進行了評估,結(jié)果提示有良好收效,但氯胺酮注射液需要靜脈給藥,一定程度上降低了其在門診患者的適用性。
 
艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對映體,其對NMDA受體的親和力要高于相應(yīng)的R-對映體,一些研究結(jié)果顯示,MDD患者經(jīng)艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑治療后病情有快速緩解?;谶@一特點,艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑或是治療難治性抑郁(TRD)的最佳選擇。
 
為了進一步評估艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑治療TRD的療效和安全性,來自美國新澤西州泰特斯維爾詹森研發(fā)公司(JanssenResearch&Development,LLC)的Daly博士做了一項雙盲隨機對照試驗,研究成果發(fā)表在2017年12月的JAMAPsychiatry中。

研究辦法
 
研究于2014年1月28日至2015年9月25日在多家門診轉(zhuǎn)診中心開展,主要包括以下四個階段:樣本篩入;雙盲治療研究階段(于試驗第1天至第15天進行,包括兩個為期一周的子階段);選擇性的開放標簽治療研究階段;治療后隨訪(為期8周)。共有67名符合《精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》(DSM-IV-TR)對于MDD診斷且至少對兩種抗抑郁劑無反應(yīng)的被試完成研究全部過程,研究使用意向性分析的方法對被試數(shù)據(jù)進行分析處理。
 
在雙盲研究階段的第一個子階段,研究納入的67名被試被隨機分為四組:安慰劑組(n=33);艾司氯胺酮28mg治療組(n=11);56mg治療組(n=11);84mg治療組(n=12),在該子階段,治療組用藥頻率為2次/周,在一周后第一個子階段結(jié)束時使用16項抑郁癥快速評估量表對患者抑郁狀況進行評估。
 
根據(jù)評估結(jié)果,28位存在中度至重度抑郁癥狀的患者被隨機分入艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑28mg治療組、56mg治療組、84mg治療組及安慰劑組,其中,癥狀輕度或無癥狀的患者繼續(xù)接受安慰劑治療,由此進入第二個子階段。在開放標簽治療階段首日(試驗第15日),給予被試艾司氯胺酮56mg,后期劑量可根據(jù)調(diào)查員評判進行靈活調(diào)整,給藥頻次在最初兩周設(shè)定為2次/周,后三周1次/周,此后1次/2周。全程使用蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery-?sbergDepressionRatingScale,MADRS)對患者抑郁癥狀進行監(jiān)控。

收效情況
 
共有67名被試(女性38名,平均年齡44.7,標準差10.0)被納入最終的療效和安全性分析。各組相較于安慰劑組的MADRS得分變化情況(最小均方值[標準誤])介紹如下,28mg治療組:-4.2[2.09],P=0.02;56mg治療組:-6.3[2.07],P=0.001;84mg治療組:-9.0[2.13],P<0.001,呈現(xiàn)顯著的上升型量效曲線模式(P<0.001)。
 
由上述數(shù)據(jù)明顯可見,三組不同劑量的艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑治療組相較于安慰劑組,相應(yīng)的MADRS得分改善情況十分顯著,其中以56mg治療組及84mg治療組最為顯著。抑郁癥狀的持續(xù)改善在給藥頻次持續(xù)減少的開放標簽階段仍明顯可見(-7.2[1.84])。

安全性情況
 
對于患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生的觀察顯示,雙盲治療階段接受艾司氯胺酮治療的56人中3人(5%)、安慰劑組0人及開放標簽治療階段57人中1人(2%)出現(xiàn)了相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)致被迫停藥(暈厥、頭痛、解離綜合征和異位妊娠各1例),無死亡病例出現(xiàn)。
 
在開放標簽階段,57名被試中,超過10%的被試出現(xiàn)了不良反應(yīng),與雙盲治療階段發(fā)生的不良反應(yīng)類似,在該階段各類不良反應(yīng)類型及發(fā)生率羅列如下:頭暈(22[39%]);味覺障礙(13[23%]);惡心(9[16%]);頭痛(8[14%]);鎮(zhèn)靜(6[11%])。57名被試中,14名(25%)主訴有短暫的分離癥狀出現(xiàn)??傮w上,發(fā)生在用藥期間的多數(shù)不良反應(yīng)多為一過性,嚴重程度也多在輕度到中度之間。
 
研究還發(fā)現(xiàn),多數(shù)接受艾司氯胺酮治療的患者在首劑使用當天出現(xiàn)了一過性的血壓升高(最大平均變化為:收縮壓19.0mmHg;舒張壓:10.3mmHg)以及心率加快(最大平均變化為:9.4bpm),血壓峰值多出現(xiàn)在使用藥物10或40分鐘后(收縮壓:199mmHg;舒張壓:115mmHg)。艾司氯胺酮對頭暈和惡心兩類不良反應(yīng)的調(diào)節(jié)見明顯量效關(guān)系,對心率加快或其他不良反應(yīng)的調(diào)節(jié)未見明顯的量效關(guān)系。

臨床提示
 
該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑可有效治療TRD,其作用迅速且在較小劑量維持下仍可保持2個月以上的滿意收效。文章報告出的相關(guān)不良反應(yīng)往往程度較輕,提示艾司氯胺酮安全性尚可,該二期藥物試驗結(jié)果支持艾司氯胺酮更大規(guī)模樣本的效益風險評估研究。
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