帕金森病(Parkinson'sdisease)是以靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩等為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也伴有各種非運動癥狀，如睡眠障礙、嗅覺減退、認知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等，其中自主神經(jīng)功能障礙是非運動癥狀的一個重要組成部分。近年來，研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙可出現(xiàn)于帕金森病運動前期，并且是帕金森病常見的臨床癥狀，對自主神經(jīng)癥狀的識別不僅有助于帕金森病的早期診斷，也有助于帕金森病與帕金森疊加綜合征多系統(tǒng)萎縮(MSA)等的鑒別診斷。我們就帕金森病自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)、可能機制、治療及檢查方法等方面做一綜述。

　　一、自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)、可能機制及治療

　　(一)心血管系統(tǒng)功能障礙

　　1．體位性低血壓(orthostatichypotension，OH)：

　　OH，即患者由臥位變?yōu)榱⑽粫r收縮壓下降大于20mmHg(1mmHg＝0.133kPa)或舒張壓下降大于10mmHg。OH見于50%左右的帕金森病患者[1]。既往認為OH是由于多巴胺治療的結(jié)果，但最近的研究表明OH可能是由于血管去交感神經(jīng)支配造成的。正常情況下，壓力感受器介導的交感神經(jīng)興奮引起血管收縮維持立位血壓，而這種血管收縮的代償功能在帕金森病患者中是減弱或者缺失的，從而導致OH，OH可先于帕金森病進展之前出現(xiàn)。對35例帕金森病合并OH的患者的臨床資料做回顧性分析發(fā)現(xiàn)，21例患者有早發(fā)性OH(即OH在帕金森病運動癥狀發(fā)生前、與運動癥狀同時或在運動癥狀發(fā)生1年內(nèi)出現(xiàn))，其中4例(占35例的11%)先于帕金森病運動癥狀出現(xiàn)[2]。然而，一項前瞻性隊列研究顯示，OH并不能預測帕金森病[3]。OH可能與嚴重的運動障礙、抑郁、認知障礙、精神并發(fā)癥、夜間睡眠障礙和白天嗜睡相關(guān)。在OH治療方面，非藥物治療建議：頭高位睡眠；避免加重因素[飲食過量、酒精、高溫、藥物(利尿藥以及其他可導致OH的降壓藥、左旋多巴、多巴胺受體激動劑)]、增加胸腔內(nèi)壓的活動(便秘、咳嗽)；增加水(2.0～2.5L/d)和鹽(>8g或150mmol/d)的攝入；穿彈力襪；避免快速轉(zhuǎn)換體位等。藥物治療建議：歐洲神經(jīng)科學聯(lián)盟運動障礙病協(xié)會(EFNS-MDS)推薦興奮外周α腎上腺素受體的鹽酸米多君；氟氫可的松被認為可能有效，但需注意不良反應；去甲腎上腺素前體屈昔多巴等[4]。

　　2．餐后低血壓：

　　在健康人群，攝入食物后胃腸道和胰腺分泌激素等造成的內(nèi)分泌改變可伴隨心臟及局部血流動力學的代償反應，因而不會影響餐后系統(tǒng)血壓。既往對自主神經(jīng)衰竭的患者研究顯示，由于餐后內(nèi)臟血液供應的代償機制受損，即使在仰臥位時也會出現(xiàn)餐后低血壓。糖類較蛋白質(zhì)或脂肪更容易降低餐后血壓。餐后低血壓可加重OH[5]，而且可能在早晨或飽餐后更為嚴重。關(guān)于帕金森病患者餐后低血壓嚴重程度有不同的報道。有研究報道老年帕金森病患者餐后低血壓的發(fā)生率及嚴重程度較OH高[6]。

　　(二)胃腸功能障礙

　　1．流涎：

　　流涎是帕金森病患者常見癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的早期帕金森病患者出現(xiàn)過度流涎[7]。過度流涎可能是由于帕金森病患者吞咽困難造成的[8]。所有的推薦性治療都是針對短期治療，因為現(xiàn)有研究時間均未超過1個月。異丙托溴銨噴霧治療帕金森病流涎的療效及安全性尚不確定。甘羅溴銨在極短期治療帕金森病流涎是有效的，但超過1周后的療效尚不確定。有研究顯示A型和B型肉毒桿菌毒素治療帕金森病流涎有效，且在監(jiān)測下安全性尚可[9]。

　　2．胃腸蠕動過緩：

　　胃腸蠕動過緩是帕金森病患者最常見的自主神經(jīng)癥狀。Cersosimo等[10]的研究顯示，在帕金森病運動癥狀之前出現(xiàn)的胃腸功能障礙中便秘占87%、其他排便功能障礙占58.9%，口干占20.5%。有報道稱胃輕癱可能先于帕金森病運動癥狀出現(xiàn)，但便秘是目前公認的出現(xiàn)在帕金森病運動癥狀之前的自主神經(jīng)功能障礙。Honolulu心臟項目研究發(fā)現(xiàn)便秘可先于帕金森病臨床癥狀出現(xiàn)[11]，并且每天排便少于1次的男性患帕金森病的風險是每天排便1次的男性的2.7倍，是每天排便超過2次的男性的4.5倍。尸檢發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的食管至結(jié)腸的整個胃腸道黏膜下神經(jīng)叢內(nèi)均有路易體病理改變，以食管下段Auerbach神經(jīng)叢的神經(jīng)元內(nèi)為著[12]。最新研究結(jié)果表明，在帕金森病患者出現(xiàn)運動癥狀之前，結(jié)腸就已經(jīng)出現(xiàn)α-突觸核蛋白病理改變。排便頻率和便秘信息相對容易采集，因而便秘有潛力作為一種篩查早期帕金森病的工具。

　　在便秘治療方面，非藥物治療建議：調(diào)整飲食；增加飲水、高纖維食物、膳食纖維；增加運動。藥物治療建議：減少或停用抗膽堿藥物；使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等；EFNS-MDS推薦聚乙二醇，其療效及安全性均較高[13]。

　　(三)性功能障礙

　　性功能障礙是帕金森病的常見癥狀，50%的患者存在性功能障礙，大多數(shù)表現(xiàn)為性功能減退，少數(shù)表現(xiàn)為性功能亢進。很難說明性功能障礙是由于疾病本身所致還是多巴胺能藥物所致[14]。受體激動劑可能在性欲和陰莖勃起等結(jié)構(gòu)血管舒張方面有一定作用，因而可致性功能亢進。一項回顧性分析研究顯示，勃起功能障礙的受試者發(fā)展成帕金森病的風險是正常者的3.8倍[15]，年輕人群風險性甚至更高。研究發(fā)現(xiàn)，在確診前5年利用勃起功能障礙預測轉(zhuǎn)化為神經(jīng)變性疾病的敏感度約為68%[16]，提示勃起功能障礙可能是帕金森病運動癥狀前期非運動癥狀之一。治療方面：(1)性功能減退：EFNS-MDS建議加用昔多芬(西地那非)；也可加用多巴胺受體激動劑。(2)性功能亢進：建議停用多巴胺受體激動劑；癥狀嚴重者可加用非典型抗精神病藥物。

　　(四)泌尿系統(tǒng)功能障礙

　　O'Sullivan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在帕金森病患者中，泌尿功能障礙約占非運動癥狀的16.5%。由于隨著年齡的增長，良性前列腺增生和特發(fā)性逼尿肌過度活動經(jīng)常發(fā)生于健康人群，因而難以確定排尿功能障礙是否是帕金森病本身所致。在大多數(shù)帕金森病患者，膀胱癥狀通常出現(xiàn)于運動癥狀之后[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，泌尿系統(tǒng)癥狀也可先于帕金森病運動癥狀出現(xiàn)[19]。泌尿系統(tǒng)癥狀多數(shù)表現(xiàn)為尿路刺激癥狀，如尿頻、尿急、夜尿等，少數(shù)表現(xiàn)為尿路梗阻癥狀，如排尿費力及尿潴留等。治療方面建議：尿路刺激癥狀可限制睡前水的攝入；應用外周抗膽堿能藥物，如托特羅定、奧西布寧等；膀胱逼尿肌局部注射肉毒素可能有效。

　　(五)排汗功能障礙

　　64%的帕金森病患者有排汗功能障礙[20]。研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白也沉積于帕金森病患者真皮[21]。多汗常是區(qū)域性的，且主要出現(xiàn)于上半身，比如頭、面部、頸、胸部；少汗則常出現(xiàn)于下半身。排汗功能障礙與運動障礙程度相關(guān)。

　　二、自主神經(jīng)功能常用檢查方法

　　(一)心血管系統(tǒng)

　　1．神經(jīng)影像學檢查：

　　通過123I-間碘苯甲胍(MIBG)單光子發(fā)射斷層掃描技術(shù)可以顯示心臟交感神經(jīng)支配的完整性，帕金森病患者攝入降低，提示心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配[22]。此現(xiàn)象可出現(xiàn)于帕金森病早期無明顯臨床特征階段，提示自主神經(jīng)衰竭。123I-MIBG檢查的敏感度(88%)和特異度(85%)均較高。2013年EFNS-MDS將此檢查A級推薦用于鑒別帕金森病和非典型帕金森綜合征患者。但帕金森病及自主神經(jīng)功能障礙嚴重程度與MIBG攝入的相關(guān)性目前尚不明確。

　　2．心率變異性(HRV)分析：

　　HRV是一種用于評估心臟自主神經(jīng)功能的敏感度較高的非侵入性方法，可通過時域分析法和頻域分析法進行分析，帕金森病患者的部分時域分析指標和頻域分析指標較對照組降低[23]。但HRV的檢測是否具有預測價值還需進一步研究[3,23,24]。

　　3．24h動態(tài)血壓監(jiān)測：

　　24h動態(tài)血壓監(jiān)測在檢測仰臥(夜間)高血壓以及餐后低血壓或OH是有用的，尤其是在檢測異常晝夜血壓節(jié)律方面。餐后低血壓最常于一天中的頭兩餐后出現(xiàn)[25]，有研究通過24h動態(tài)血壓監(jiān)測顯示帕金森病患者的夜間血壓明顯高于正常對照組，并且存在晝夜節(jié)律的改變[26,27]。24h動態(tài)血壓監(jiān)測為臨床醫(yī)生提供了每日血壓波動的詳細信息，利于制定針對餐后低血壓、OH和夜間高血壓的治療方案。

　　4．直立傾斜試驗：

　　直立傾斜試驗是一種常規(guī)且有效的心血管自主神經(jīng)功能測試，特別適用于檢測OH。在測試過程中最好進行持續(xù)性血壓監(jiān)測，并且注重血壓監(jiān)測的規(guī)范化及標準化，現(xiàn)在比較明確的是OH可出現(xiàn)于帕金森病的任何階段，晚期更為常見。

　　5．Valsalva動作試驗：

　　在Valsalva動作過程中胸腔內(nèi)壓力升高，血液循環(huán)及自主神經(jīng)功能發(fā)生改變，血壓對Valsalva動作的反應取決于壓力感受性反射通路的完整性，自主神經(jīng)衰竭患者通常是異常的，因而經(jīng)常被用來評估心血管自主神經(jīng)功能。

　　6．運動試驗：

　　有研究表明，無論是在開期還是關(guān)期，在運動過程中帕金森病患者心率、血壓及血漿中去甲腎上腺素水平均明顯低于正常對照組，可能與疾病本身相關(guān)且不受抗帕金森病藥物的影響[28]。

　　7．血漿去甲腎上腺素：

　　血漿去甲腎上腺素水平反映交感神經(jīng)節(jié)后活動，交感神經(jīng)節(jié)后障礙患者血漿去甲腎上腺素清除率降低。以交感神經(jīng)節(jié)后障礙為主要癥狀的患者，比如單純的自主神經(jīng)功能衰竭，其血漿去甲腎上腺素水平降低，且由于壓力感受性反射功能受損，血漿去甲腎上腺素對直立傾斜試驗的反應亦減弱，合并OH的帕金森病患者血漿去甲腎上腺素水平明顯低于無OH的對照組，且立位時血漿去甲腎上腺素升高的水平亦明顯低于無OH的對照組[29]。

　　(二)胃腸道系統(tǒng)

　　1．吞咽和食管蠕動：

　　以往的研究提示帕金森病患者改良吞鋇試驗異常[30]，帕金森病吞咽困難可發(fā)生于口期和咽期，通常出現(xiàn)于疾病進展階段；食管期吞咽困難在帕金森病中也很常見，通過食管測壓[31]等檢查可發(fā)現(xiàn)異常。

　　2．胃排空研究：

　　很多方法可用于評估胃排空，將固體或液體食物與少量放射性物質(zhì)相混合，在數(shù)小時內(nèi)測定胃的放射性，13C-辛酸或13C-醋酸呼氣試驗可用于評估胃排空，在帕金森病早期未治療階段即可出現(xiàn)胃排空障礙[32]。

　　3．結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間和直腸肛門測壓法：

　　最近研究表明，胃排空延遲是腸轉(zhuǎn)運時間延長合并/不合并直腸肛門排空異常造成的。帕金森病患者結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間延長是由于副交感神經(jīng)核和肌間神經(jīng)元變性所致[33]。盆底痙攣及恥骨直腸肌緊張可能是帕金森病便秘的原因。有研究通過直腸肛門測壓法發(fā)現(xiàn)排便功能障礙亦可出現(xiàn)于早期帕金森病患者[34]。

　　(三)泌尿系統(tǒng)功能測試

　　包括尿流動力學檢查及括約肌肌電圖。帕金森病患者膀胱容量減小，逼尿肌過度活動及括約肌松弛過度，這些結(jié)果可能是帕金森病患者膀胱過度活動的主要因素。尿動力學研究顯示，在存儲期，58%的帕金森病患者逼尿肌過度活動，12%的患者膀胱敏感度增高但無逼尿肌過度活動；在排尿期，50%的帕金森病患者逼尿肌收縮乏力，8%的帕金森病患者逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)，16%的帕金森病患者膀胱出口梗阻[35]。括約肌肌電圖運動電位神經(jīng)源性改變在帕金森病并不常見[36]。

　　(四)催汗系統(tǒng)

　　1．體溫發(fā)汗試驗：

　　在體溫發(fā)汗試驗中，帕金森病患者無汗的表現(xiàn)形式多種多樣，比如較為常見的中央型分布(多累及胸部和四肢近段區(qū)域)、節(jié)段性分布及脊髓型分布[37]，無汗形式多樣性表明自主神經(jīng)系統(tǒng)受累及進展存在個體差異。

　　2．交感神經(jīng)皮膚反應：

　　通過檢測誘發(fā)的皮膚電活動交感神經(jīng)皮膚反應可用于評估催汗功能，反映手或腳的汗腺活動。帕金森病患者交感神經(jīng)皮膚反應可出現(xiàn)潛伏期延長或波幅降低等改變[38]。

　　3．皮膚活體組織檢查(活檢)：

　　對帕金森病患者下肢皮膚活檢發(fā)現(xiàn)，血管、汗腺、豎毛的自主神經(jīng)支配均減少[39]。尸檢發(fā)現(xiàn)，在85例中樞神經(jīng)系統(tǒng)有路易體病理改變的患者中，20例的腹部真皮無髓神經(jīng)纖維中有α-突觸核蛋白病理改變[40]；而對20例帕金森病患者進行皮膚活檢研究顯示，僅在2例的胸壁真皮無髓神經(jīng)纖維中觀察到α-突觸核蛋白的異常積累，下肢卻未觀察到類似改變[41]。Wang等[42]對20例帕金森病患者進行多處皮膚活檢發(fā)現(xiàn)，20例患者皮膚均檢測到α-突觸核蛋白的異常積累，這一研究結(jié)果提示皮膚α-突觸核蛋白可能是帕金森病診斷的生物學標志物。尸檢與皮膚活檢結(jié)果的差異可能與活檢部位、活檢組織的大小等因素有關(guān)。

　　綜上所述，帕金森病的自主神經(jīng)功能障礙可涉及多個系統(tǒng)、器官，在帕金森病病程發(fā)展中扮演非常重要的角色，通過相應的輔助檢查可以發(fā)現(xiàn)并評價自主神經(jīng)功能的損害及其嚴重程度。對自主神經(jīng)功能障礙的識別一方面有利于臨床醫(yī)生提高對疾病的早期診斷，另一方面也可能監(jiān)測病情的發(fā)展。此外，對晚期帕金森病患者自主神經(jīng)功能障礙的正確處理也將極大地改善患者生活質(zhì)量。