治什么？

　　氯氮平是第一種旨在治療精神分裂癥而研發(fā)的第二代抗精神病藥。

　　氯氮平在歐洲已使用了數(shù)十年。上世紀(jì)70年代中葉，有報(bào)告稱該藥可引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥，此藥隨即被撤市。直到80年代末期，氯氮平方獲準(zhǔn)于美國(guó)使用，但FDA對(duì)該藥的應(yīng)用進(jìn)行了限制，要求在使用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)，并將其應(yīng)用限定為難治性精神分裂癥。

　　近年來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)氯氮平用于降低自殺風(fēng)險(xiǎn)，使用對(duì)象為那些反復(fù)出現(xiàn)自殺行為，被判定存在慢性自殺風(fēng)險(xiǎn)的精神分裂癥及分裂情感性障礙患者。

　　臨床實(shí)踐中，氯氮平還被超適應(yīng)征應(yīng)用于其他精神障礙，例如對(duì)其他治療手段應(yīng)答不佳的雙相障礙、分裂情感性障礙及精神病性抑郁。

　　美國(guó)如何管理其使用？

　　使用氯氮平時(shí)須密切監(jiān)測(cè)患者的白細(xì)胞情況，以確保患者在出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥的苗頭時(shí)得以快速中止治療。在美國(guó)，氯氮平的4家生產(chǎn)企業(yè)必須擁有一個(gè)處于運(yùn)轉(zhuǎn)中的登記注冊(cè)部門(mén)，該機(jī)構(gòu)必須在患者服用氯氮平時(shí)追蹤其血象；藥房成為連結(jié)患者及其主管醫(yī)師與藥企的紐帶，負(fù)責(zé)每周報(bào)告患者的白細(xì)胞情況。

　　對(duì)于那些既往由于白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降或粒細(xì)胞缺乏而中斷氯氮平治療的患者，一個(gè)國(guó)家級(jí)的數(shù)據(jù)庫(kù)均記錄在案：這些患者今后再也不能使用氯氮平，無(wú)論公司或系統(tǒng)作何努力。

　　推薦起始劑量及滴定方法？

　　氯氮平推薦起始劑量為睡前服用25mg，在前2-3周內(nèi)緩慢加量，每4-5天增加25-50mg，直到200mg/d。若有必要，可繼續(xù)滴定加量至300-600mg/d。劑量較高時(shí)，拆為一天兩次服用或有助于減輕某些副作用。在美國(guó)，氯氮平的中位劑量接近600mg/d，一些患者可能需要更高的劑量，但不應(yīng)超過(guò)900mg/d。

　　對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)自殺行為的患者而言，氯氮平劑量與治療精神分裂癥及分裂情感性障礙時(shí)相仿。

　　重要副作用？

　　氯氮平最常見(jiàn)及造成困擾的副作用包括鎮(zhèn)靜；胃腸道不適，如惡心、絞痛、燒心感及腹瀉；流感樣癥狀；流涎過(guò)多，尤其在夜間。該藥具有較強(qiáng)的抗膽堿能效應(yīng)，進(jìn)而可造成一系列相關(guān)副作用，包括視物模糊、口干、便秘及排尿困難。老年人對(duì)抗膽堿能不良反應(yīng)尤其敏感。一般而言，當(dāng)患者對(duì)藥物逐漸耐受后，上述副作用可逐漸消失。

　　鎮(zhèn)靜：鑒于氯氮平可導(dǎo)致困倦及鎮(zhèn)靜，損害身體協(xié)調(diào)及精神警覺(jué)性，患者應(yīng)避免從事具有潛在危險(xiǎn)性的活動(dòng)，如駕駛或操控機(jī)械，直到確保藥物副作用不至于影響其進(jìn)行上述活動(dòng)的能力。

　　體重增加：大部分使用氯氮平的患者均會(huì)出現(xiàn)。對(duì)于一部分患者而言，這一副作用較為顯著，構(gòu)成問(wèn)題。對(duì)食欲的刺激及過(guò)度進(jìn)食可能是導(dǎo)致患者體重增加的主要原因。使用氯氮平治療期間，須密切監(jiān)測(cè)體重；一旦出現(xiàn)體重增加，即應(yīng)啟動(dòng)飲食及鍛煉干預(yù)項(xiàng)目。

　　血糖異常：SGAs往往與血糖調(diào)節(jié)異常相關(guān)。氯氮平可升高血糖，在某些個(gè)案中可能導(dǎo)致糖尿病。盡管糖代謝異常和糖尿病往往與體重增加相關(guān)，但一些患者可能在體重未明顯增加的情況下發(fā)展為糖尿病。體重增加較多的患者對(duì)藥物的代謝副作用更為易感。服用氯氮平的患者，尤其是具有糖尿病家族史者，應(yīng)對(duì)這一副作用有所警覺(jué)，并在服藥期間定期監(jiān)測(cè)血糖。

　　直立性低血壓：氯氮平可阻斷姿勢(shì)改變所引發(fā)的代償反應(yīng)（血管收縮），導(dǎo)致血壓的一過(guò)性下降，引發(fā)頭暈。應(yīng)教育患者，尤其是老年人及同時(shí)服用降壓藥的患者勿起身過(guò)猛，以允許身體逐漸適應(yīng)姿勢(shì)改變。

　　驚厥：氯氮平可誘發(fā)驚厥；當(dāng)藥物劑量較高，以及患者存在驚厥史或其他素因時(shí)，驚厥風(fēng)險(xiǎn)升高。這一副作用呈劑量相關(guān)性，劑量＞600mg/d時(shí)風(fēng)險(xiǎn)升高。既往存在癲癇史的患者并非氯氮平治療的較好人選，除非其癥狀在抗驚厥治療后已得到良好的控制。

　　粒細(xì)胞缺乏癥：使用氯氮平時(shí)的一個(gè)重大顧慮。在美國(guó)，這一副作用的發(fā)生率約為1.2%?；颊呤紫瘸霈F(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)的下降，可能降至幾乎無(wú)法檢出；作為白細(xì)胞的一種，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)也在下降，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，患者更易出現(xiàn)一些威脅生命的感染。

　　目前尚無(wú)手段確定，使用氯氮平的患者中有哪些對(duì)粒細(xì)胞缺乏癥更為易感。因此在美國(guó)，使用氯氮平時(shí)需要每周監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)，一旦出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的最早期征象，治療立即終止。監(jiān)測(cè)系統(tǒng)要求每周獲取患者的血樣，而藥房也只開(kāi)一周的藥量；若患者已連續(xù)用藥6個(gè)月而未曾中斷，監(jiān)測(cè)頻率則降至每?jī)芍芤淮危颊呙看渭纯砷_(kāi)出兩周的量；若連續(xù)使用12個(gè)月而未中斷，監(jiān)測(cè)頻率則降至每四周一次，患者可開(kāi)出一個(gè)月的量。

　　心肌炎：針對(duì)使用氯氮平患者的匯總數(shù)據(jù)顯示，該藥可能與心肌炎風(fēng)險(xiǎn)的升高相關(guān)。這一副作用可能致命，其癥狀主要包括胸痛、氣短、心悸等，通常發(fā)生于氯氮平治療開(kāi)始后的一個(gè)月內(nèi)，但也有例外。生產(chǎn)廠商被要求設(shè)置標(biāo)簽，就這一副作用警告臨床醫(yī)師，提醒使用氯氮平的患者及時(shí)報(bào)告心肌炎體征及癥狀，一旦出現(xiàn)可疑的苗頭，即刻中止治療。

　　惡性綜合征（NMS）：相當(dāng)少見(jiàn)，但相當(dāng)嚴(yán)重，若治療不及時(shí)可能致命。相比于經(jīng)典抗精神病藥，與氯氮平相關(guān)的NMS癥狀相對(duì)較輕，但早期識(shí)別及干預(yù)仍具有重要意義。

　　安全性優(yōu)勢(shì)？

　　錐體外系反應(yīng)（EPS）：相比于經(jīng)典抗精神病藥，氯氮平的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于極少引發(fā)EPS。

　　遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）：氯氮平幾乎從不導(dǎo)致TD；除此之外，TD患者甚至可從氯氮平治療中獲益：該藥可逆轉(zhuǎn)經(jīng)典抗精神病藥所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。

　　妊娠/哺乳安全性如何？

　　氯氮平是唯一一種妊娠安全分級(jí)為B級(jí)的常用抗精神病藥。動(dòng)物研究并不總能預(yù)測(cè)人類的情況，而目前尚無(wú)足夠的、對(duì)照設(shè)置良好的人類研究。因此，使用氯氮平時(shí)權(quán)衡利弊仍是必需的。懷孕或即將懷孕的患者應(yīng)就此話題與醫(yī)生展開(kāi)探討。部分患者在停藥后可能復(fù)發(fā)，此時(shí)可能需要重新用藥，或換用另一種藥物。

　　正在哺乳中的母親不應(yīng)服用氯氮平，因?yàn)樾×克幬锟赡芡ㄟ^(guò)乳汁進(jìn)入胎兒體內(nèi)。若停藥不現(xiàn)實(shí)，那么患者不應(yīng)開(kāi)始哺乳，已開(kāi)始的哺乳則應(yīng)中斷。

　　與哪些物質(zhì)聯(lián)用時(shí)應(yīng)小心？

　　氯氮平可能與一些藥物發(fā)生相互或協(xié)同作用，進(jìn)而導(dǎo)致血藥濃度的改變，造成不良后果：

　　卡馬西平：該藥與其他可能導(dǎo)致白細(xì)胞減少的藥物一樣，均不應(yīng)與氯氮平聯(lián)用，否則可能升高粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，卡馬西平還可顯著降低氯氮平的血藥濃度，影響其療效。

　　降壓藥：氯氮平與降壓藥聯(lián)用時(shí)，直立性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)可能升高；

　　抗組胺藥，鎮(zhèn)靜劑，麻醉鎮(zhèn)痛劑：中樞抑制作用可能發(fā)生疊加，鎮(zhèn)靜癥狀加劇，損害患者功能；

　　SSRIs：氟西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀可升高氯氮平的血藥濃度，后者的療效及副作用均可能增強(qiáng)。當(dāng)開(kāi)始或停止使用SSRIs時(shí)，氯氮平的劑量或需進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

　　咖啡因：咖啡、可樂(lè)及非處方藥中的咖啡因可能升高氯氮平的血藥濃度，進(jìn)而升高副作用的風(fēng)險(xiǎn)。若可疑存在上述相互作用，應(yīng)避免攝入咖啡因。

　　乙醇：可能損害思維、判斷及協(xié)調(diào)能力，故使用氯氮平時(shí)應(yīng)避免飲酒。

　　煙草：多環(huán)芳香烴為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速氯氮平代謝，降低血藥濃度。

　　過(guò)量安全性？

　　氯氮平過(guò)量的中毒癥狀包括意識(shí)混亂、大量流涎、低血壓、心律不齊及驚厥，轉(zhuǎn)歸取決于被消化的藥物劑量及藥物聯(lián)用情況。氯氮平具有較強(qiáng)的抗膽堿能效應(yīng)，患者可出現(xiàn)腹瀉、體溫升高、瞳孔擴(kuò)張、心率加快、譫妄、幻覺(jué)及呼吸功能衰竭。

　　任何可疑的藥物過(guò)量均應(yīng)視為急癥，包括氯氮平。另外，應(yīng)試圖獲取患者吃剩的藥物包裝，以估計(jì)患者所服用的劑量。

　　漏服一次怎么辦？

　　若距下次服藥時(shí)間尚早，應(yīng)在意識(shí)到漏服后盡早補(bǔ)上應(yīng)服的劑量；

　　若已接近下一次服藥時(shí)間，則跳過(guò)本次劑量，繼續(xù)常規(guī)服藥。勿服用“雙份”的劑量。

　　飯前還是飯后吃？

　　氯氮平的吸收代謝受食物影響較小，飯前飯后服用均可。