精神分裂癥譜系障礙通常于青少年晚期至成年早期起病，但60歲后發(fā)病的超晚發(fā)（verylate-onset）個案也有報告。事實上，除癡呆和抑郁外，超晚發(fā)精神分裂癥樣精神病性障礙是老年精神科醫(yī)療機構(gòu)的第三大診斷。
該病男性和女性的發(fā)病率分別為27/100000和48/100000，女性、高齡、感官損害、移民等均為危險因素，但遺傳因素似乎與發(fā)病無關(guān)，這一特點與精神分裂癥存在差異?；颊叱１憩F(xiàn)為陽性癥狀，常見的是被害妄想，伴有或不伴有多個感覺器官的幻覺，自知力通常很差；上述癥狀可持續(xù)多年，對患者造成顯著痛苦，并升高患者功能受損、被收入院及死亡的風(fēng)險。
盡管在臨床實踐中，非典型抗精神病藥可用于治療超晚發(fā)精神分裂癥樣精神病性障礙，但其收益及風(fēng)險尚未得到恰當(dāng)評估，尤其是缺乏來自隨機安慰劑對照研究的證據(jù)；加之抗精神病藥用于老年患者時存在某些固有風(fēng)險，最終的結(jié)果是醫(yī)生不敢用藥，而患者又不愿用藥，導(dǎo)致只有不到一半的符合條件的超晚發(fā)精神分裂癥樣精神病性障礙患者接受到了治療。
研究簡介
超晚發(fā)精神分裂癥樣精神病性障礙的抗精神病藥治療（ATLAS）研究是一項設(shè)計精良的隨機雙盲安慰劑對照研究，旨在評估低劑量（100mg/d）氨磺必利能否在12周內(nèi)改善患者的精神病性癥狀（1期），以及該藥相比于安慰劑的治療收益能否在12周后得以維持（2期）。本項研究于6月4日在線發(fā)表于《柳葉刀·精神病學(xué)》（影響因子11.588）。
ATLAS研究納入了來自英國25家老年精神科機構(gòu)的受試者，均被明確診斷為精神分裂癥樣精神病性障礙，簡明精神科評定量表（BPRS）總分≥30，伴有認知功能損害（MMSE總分＜25）、情感障礙、控制不佳的嚴(yán)重軀體疾病的患者被排除在外。受試者以1:1:1的比例隨機分入以下三組：A組，1期和2期均使用氨磺必利100mg/d；B組，1期使用氨磺必利100mg/d，2期換用安慰劑；C組，1期使用安慰劑，2期換用氨磺必利100mg/d。治療為期36周，研究方案修訂后入組的受試者治療時間為24周。
研究主要轉(zhuǎn)歸為第4周、第12周，以及第24或36周時的BPRS精神病性癥狀評分，以及治療無效停藥率。具體研究設(shè)計及統(tǒng)計學(xué)方法詳見原文。
研究結(jié)果
2012年9月27日至2016年6月28日之間，研究者共納入了101名受試者，其中92人使用了研究用藥。59人（64%）完成了1期研究；這59人中，有34人（58%）完成了2期研究。1期基線時，受試者平均年齡為80.2歲（SD6.9），BPRS總分平均為41.3分。
圖11期及2期研究的BPRS總分變化情況；紅：安慰劑；藍：氨磺必利（HowardR,etal.2018）
如圖1所示，盡管治療依從性并不理想，但經(jīng)過12周的治療，氨磺必利組受試者的BPRS總分下降11.9分（SE1.3），顯著優(yōu)于安慰劑組的4.2分（SE1.3），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（7.7,95%CI3.8-11.5,p=0.0002）。2期研究中，繼續(xù)使用氨磺必利者的BPRS總分降低了1.1分，而換用安慰劑的受試者則升高了5.2分，差異同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義（6.3,95%CI0.9-11.7,p=0.024）。
無論是1期研究（p=0.010）還是2期研究（p=0.031），氨磺必利組受試者因治療無效而停藥的比例均顯著低于安慰劑組。
若將「有價值的獲益」定義為0.5個標(biāo)準(zhǔn)差（SD）的改善，治療12周時，氨磺必利組與安慰劑組則分別有74%和45%的受試者達到了這一標(biāo)準(zhǔn)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.007）。使用其他定義（如BPRS減分≥25%）時，結(jié)果基本同上：每治療大約3名患者即可帶來一例「有價值的獲益」。
年齡、性別、種族、是否獨居、癥狀持續(xù)時長（以6個月為界）、既往是否使用過抗精神病藥、基線BPRS等似乎不影響B(tài)PRS減分。
安全性方面，氨磺必利組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的受試者比例似乎高于安慰劑組，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義。最常見的嚴(yán)重不良事件為感染及錐體外系反應(yīng)。研究中有5名受試者死亡，但均與治療本身無關(guān)。
討論
ATLAS研究顯示，針對超晚發(fā)精神分裂癥樣精神病性障礙，氨磺必利100mg/d治療12周有助于改善患者的癥狀，相比于安慰劑的凈收益約為BPRS的8分，且可在較長時間內(nèi)帶來持續(xù)獲益，體現(xiàn)在更換安慰劑后癥狀加重。既往meta分析顯示，抗精神病藥減輕精神分裂癥患者精神病性癥狀的效應(yīng)為中度，約為0.5個SD；治療阿爾茨海默病相關(guān)精神病的效應(yīng)值較小，為0.15-0.2個SD。由此可見，氨磺必利的治療效應(yīng)值較為可觀。
盡管研究出于維持治療依從性及避免破盲的考慮，選擇了鎮(zhèn)靜效應(yīng)較弱的氨磺必利，但作者指出，其他抗精神病藥或許也可得到類似的研究結(jié)果。此外，氨磺必利用于早發(fā)精神分裂癥患者的推薦劑量為400-800mg/d，而本項研究的劑量僅為100mg/d，一方面避免了顯著的錐體外系反應(yīng)，另一方面也取得了較好的療效。
1．對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥或其他精神病性障礙。因鎮(zhèn)靜作用較弱，對血壓的影響較小。適用于器質(zhì)性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙。 2．止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。
健客價： ￥11本品不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負罪感、焦慮)。對一些用傳統(tǒng)抗精神病藥治療無效或療效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治療躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。因?qū)е铝＜毎麥p少癥，一般不宜作為優(yōu)選藥。
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健客價： ￥121.用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀（如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語）。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負罪感、焦慮）。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 2.可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評價過高、睡眠要求減
健客價： ￥56治療精神疾患，尤其是伴有陽性癥狀（例如：譫妄，幻覺，認知障礙）和/或陰性癥狀（例如：反應(yīng)遲緩，情感淡漠及社會能力退縮）的急性或慢性精神分裂癥，也包括以陰性癥狀為主的精神病患。
健客價： ￥188(1)對興奮躁動、幻覺妄想、思維障礙及行為紊亂等陽性癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥、躁狂癥或其他精神病性障礙。(2)止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。
健客價： ￥13用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如：幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如：反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價： ￥27.5奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。
健客價： ￥1191、對興奮躁動、幻覺妄想、思維障礙及行為紊亂等陽性癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥、躁狂癥或其他精神病性障礙。 2、止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。
健客價： ￥16奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。
健客價： ￥7151、對興奮躁動、幻覺妄想、思維障礙及行為紊亂等陽性癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥、躁狂癥或其他精神病性障礙。2、止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。
健客價： ￥221、對興奮躁動、幻覺妄想、思維障礙及行為紊亂等陽性癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥、躁狂癥或其他精神病性障礙。2、止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。
健客價： ￥13用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、幻想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負罪感、焦慮)。 對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，維思通可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價： ￥231．對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥或其他精神病性障礙。因鎮(zhèn)靜作用較弱，對血壓的影響較小。適用于器質(zhì)性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙。 2．止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。
健客價： ￥10本品不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負罪感、焦慮）。對一些用傳統(tǒng)抗精神病藥治療無效或療效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治療躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。因?qū)е铝＜毎麥p少癥，一般不宜作為首選藥。
健客價： ￥13用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如:幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如:反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如:抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價： ￥30各型精神分裂癥。本品不僅對精神分裂癥陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀如抑郁、焦慮及認知缺陷癥狀。
健客價： ￥50本品不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負罪感、焦慮)。
健客價： ￥21本品不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負罪感、焦慮)。對一些用傳統(tǒng)抗精神病藥治療無效或療效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治療躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。因?qū)е铝＜毎麥p少癥，一般不宜作為優(yōu)選藥。
健客價： ￥14.51．用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺 、幻想 、思維紊亂、敵視 、懷疑 )和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠 、少語)等。
健客價： ￥145用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價： ￥10對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥或其他精神病性障礙。因鎮(zhèn)靜作用較弱，對血壓的影響較小。適用于器質(zhì)性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙。
健客價： ￥17.21．用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 2．可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評價過高、睡眠要求減
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