藥物不良反應(yīng)是影響患者服藥依從性的常見原因之一。如何管理這些不良反應(yīng)是臨床實(shí)踐的重要問題，尤其是對(duì)于共病的患者。

　　鋰鹽、丙戊酸鈉（VPA）、卡馬西平（CBZ）和拉莫三嗪是各種指南中治療情緒障礙的常用藥物。我們對(duì)這些藥物常見的不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)，并提出了相應(yīng)的臨床管理建議。

　　心境穩(wěn)定劑的常見副作用

　　鋰鹽的副作用為：尿濃縮功能降低、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、體重增加。丙戊酸鈉的副作用為：肝炎、胰腺炎?？R西平的副作用為：粒細(xì)胞缺乏癥、肝炎。拉莫三嗪的副作用為：皮疹、壞死松解癥。

　　減少副作用的一般措施

　　在很多情況下，藥物副作用會(huì)隨著治療時(shí)間的增加而逐漸消退，也可以根據(jù)患者情況適當(dāng)減少藥物劑量。對(duì)于鋰鹽，在不影響療效的情況下，保持盡可能低的劑量和血藥濃度。

　　特殊副作用的管理

　　（1）神經(jīng)系統(tǒng)副作用

　　震顫的發(fā)生頻率依次為：鋰鹽＞丙戊酸鈉＞拉莫三嗪。鋰鹽的震顫發(fā)生率為65%，丙戊酸鈉為1-6%。

　　減少震顫的干預(yù)措施有：服用緩釋片、減少咖啡因和尼古丁的使用、使用β腎上腺素能神經(jīng)阻斷劑、維他命B6等。而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可能會(huì)加劇姿勢(shì)性震顫。

　?。?）胃腸道副作用

　　鋰鹽與丙戊酸鈉的常見副作用為惡心、嘔吐、腹瀉，發(fā)生率達(dá)到了50%以上。膠囊或緩釋片的耐受性較好一些，緩慢增加劑量也可以阻止最初的惡心癥狀。改善惡心癥狀最好的方法是減少用量，然后再逐漸增加劑量。持久性惡心可以使用組胺2拮抗劑、法莫替丁或西咪替丁治療。

　?。?）代謝副作用

　　雙相障礙患者出現(xiàn)的最常見、最嚴(yán)重的問題是體重增加，即使不用藥，也會(huì)出現(xiàn)這種代謝綜合征。奧氮平比鋰鹽更容易誘發(fā)體重增加。25-50%的鋰鹽服用患者體重增加在5-10%之間。食欲增加、鋰鹽相關(guān)的甲狀腺功能減退、代謝速率降低、繼發(fā)于情緒改善后的食量增加、多飲等都可能導(dǎo)致體重增加。

　　鋰鹽的體重增加具有劑量依賴性，血藥濃度低于0.8mmol/L時(shí)體重增加的可能性會(huì)小一些。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，155例Ⅰ型雙相障礙肥胖患者使用拉莫三嗪一年后體重減少4.2kg，使用鋰鹽后體重增加6.1kg，399例不肥胖患者體重沒有顯著變化。丙戊酸鈉增加體重的概率為3-20%，3-12個(gè)月的體重變化為3-10kg。卡馬西平體重增加的可能性不大。

　　減少體重增加的方法有：控制飲食、運(yùn)動(dòng)。托吡酯具有減肥效果，必要的時(shí)候可以將藥物切換為卡馬西平或拉莫三嗪。

　?。?）內(nèi)分泌副作用

　　鋰鹽甲狀腺功能減退的誘發(fā)率約為5%，主要包括：甲狀腺功能減退、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，其抑制甲狀腺分泌的機(jī)制有多種。丙戊酸鈉與卡馬西平也具有這些副作用，但出現(xiàn)的頻率比較低。代償機(jī)制可以控制甲狀腺機(jī)能減退的發(fā)展。

　　碘缺乏、吸煙、甲狀腺抗體的存在也會(huì)導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能減退。50歲以上的女性很容易患有甲狀腺自身免疫性疾病，她們使用鋰鹽之后甲狀腺機(jī)能減退的風(fēng)險(xiǎn)更大。超過2%的鋰鹽治療患者需要使用左旋甲狀腺素治療。

　　（5）腎源性副作用

　　鋰鹽抑制抗利尿劑分泌，導(dǎo)致腎源性尿崩癥，具有多尿、脫水、口渴、煩渴多飲等不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道，15年的鋰鹽治療后，幾乎所有的患者都發(fā)生了不可逆轉(zhuǎn)的尿濃縮功能下降。通過1年的觀察，腎小球的透過率降低了–6.22ml/min，尿濃縮能力減少了15%。

　　鋰鹽的長(zhǎng)期用藥會(huì)導(dǎo)致慢性腎功能衰竭，腎功能不足是導(dǎo)致心血管疾病的一個(gè)原因。因此，大部分的鋰鹽患者會(huì)具有腎功能減退、高血壓、高血脂、糖尿病、蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。

　　血清肌酸酐水平在~200mmol/L、腎小球過濾小于40mmol/L時(shí)，要停止鋰鹽使用。老年患者腎功能衰竭更為普遍，這可歸因于服用鋰鹽、意外中毒、合并用藥（主要是利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）、共病、與年齡有關(guān)的腎功能下降等。鋰鹽誘發(fā)的腎病綜合征很少見，而且可以治愈。要定期檢測(cè)鋰鹽水平，保持盡量低的水平，避免中毒。

　?。?）皮膚病副作用

　　鋰鹽誘發(fā)的皮膚病患病率為3.4-45%，主要為痤瘡和牛皮癬。治療痤瘡的方法包括：外用水楊酸和維甲酸。牛皮癬的誘發(fā)率為1.8-6%，可以外用類固醇、維他命D類似物、角質(zhì)軟化劑、Ω-3脂肪酸治療。

　　拉莫三嗪的皮疹誘發(fā)率：對(duì)照試驗(yàn)中為8.3%，非盲試驗(yàn)中為13.1%。癲癇患者使用拉莫三嗪治療后，嚴(yán)重皮疹的誘發(fā)率更高。慢滴定拉莫三嗪可以減少皮疹發(fā)生，輕度皮疹可以通過暫時(shí)減少劑量解決。

　　丙戊酸鈉可以增加拉莫三嗪水平，卡馬西平會(huì)降低拉莫三嗪水平。當(dāng)作為抗癲癇藥使用時(shí)，丙戊酸鈉的皮疹發(fā)病數(shù)為0.4‰，卡馬西平為1.4‰，拉莫三嗪為2.5‰。

　　心境穩(wěn)定劑另外的常見副作用為：掉發(fā)、頭發(fā)顏色及結(jié)構(gòu)改變。長(zhǎng)期用藥中，至少10%的鋰鹽患者發(fā)生了掉發(fā)，卡馬西平約為6%，丙戊酸鈉約為12%，并且丙戊酸鈉具有劑量依賴性，較高劑量的誘發(fā)率達(dá)到了28%。拉莫三嗪的脫發(fā)率很小。

　　如果出現(xiàn)了脫發(fā)，最好不要停止用藥，可以采取的措施有：頭發(fā)護(hù)理、補(bǔ)充礦物質(zhì)、使用米諾地爾治療或進(jìn)行頭發(fā)移植手術(shù)。減少劑量或停止用藥后，頭發(fā)會(huì)完全再生長(zhǎng)出來。

　?。?）認(rèn)知副作用

　　鋰鹽、丙戊酸鈉、卡馬西平對(duì)認(rèn)知功能的副作用較少，拉莫三嗪對(duì)記憶的損害更大一些。緩解認(rèn)知功能的方法有：減少劑量、增強(qiáng)甲狀腺功能、改變生活方式。改善記憶功能的方法有：集中注意力、精心復(fù)述信息、使用助記憶裝置、形成視覺概念。

　　（8）性副作用

　　在最初的報(bào)道中，14%的雙相障礙患者服用鋰鹽后產(chǎn)生了性不良反應(yīng)，常見的為性欲減退。文獻(xiàn)報(bào)道的抗驚厥藥的性副作用阻礙了其用于治療癲癇，這在一定程度上掩蓋了癲癇本身就具有性功能障礙的事實(shí)。肝酶誘導(dǎo)的抗驚厥藥，比如卡馬西平，可以增加性激素結(jié)合球蛋白的血清濃度，從而降低睪酮和雌二醇的生物活性，因此具有性副作用。丙戊酸鈉會(huì)導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌紊亂，包括睪酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮濃度升高以及多囊卵巢和月經(jīng)紊亂等。

　　鋰鹽或抗驚厥藥誘發(fā)的性功能障礙，缺乏具體的解決辦法?？梢钥紤]不影響荷爾蒙水平和性功能的其他藥物，比如奧卡西平和拉莫三嗪。卡馬西平和丙戊酸鈉誘發(fā)的男性性功能障礙可以添加拉莫三嗪或換藥為拉莫三嗪。賽庚啶、育亨賓、金剛烷胺、烏拉膽堿、新斯的明、PDE-5-阻滯劑（西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非）可以治療特定的性功能障礙，但除了PDE-5-阻滯劑，其他藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)很少。

　?。?）肝臟副作用

　　丙戊酸鈉導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶無癥狀升高的比例為40%，但對(duì)肝功能的影響不是很大。減少劑量后轉(zhuǎn)氨酶會(huì)達(dá)到正常水平。肝臟并發(fā)癥導(dǎo)致的丙戊酸鈉停藥率為1:15000。嚴(yán)重的肝毒性很少見，與AED的聯(lián)合使用會(huì)增加肝毒性。

　　最近的一項(xiàng)研究表明，大劑量的丙戊酸鈉肝毒性與血藥濃度無關(guān)，但與其他AED的合用（比如卡馬西平和苯二氮卓類藥物）有關(guān)?？R西平會(huì)偶然導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶無癥狀升高，但很少引起肝毒性。

　　藥物誘發(fā)老年人肝反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，但大部分是可逆的，可以治愈。誘發(fā)小兒肝死亡的概率很大，尤其是多種抗驚厥藥的使用。在高劑量的AED和幾種AED合并使用之前，醫(yī)生要監(jiān)測(cè)患者的肝功能。

　　丙戊酸鈉誘發(fā)的肝功能異常中高血氨癥的發(fā)病率為16-100%。最常見的癥狀為：震顫、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、嗜睡、倦怠、定向障礙、“行為不當(dāng)”?？赡艿娘L(fēng)險(xiǎn)因素包括：合并用藥、智力遲鈍、素食、尿素循環(huán)酶缺陷、肉堿缺陷。

　　減少丙戊酸鈉劑量或停藥、口服或靜脈注射肉堿可以減少這些副作用。其他的方法還包括：支持性措施、補(bǔ)液、補(bǔ)充乳果糖、控制蛋白質(zhì)攝入量、服用鹽酸納洛酮。

　?。?0）血液系統(tǒng)副作用

　　卡馬西平誘發(fā)暫時(shí)性白細(xì)胞減少癥的比率為10%，一般出現(xiàn)在治療的3-12周，白細(xì)胞（WBC）降低達(dá)到25%。大多數(shù)情況下，WBC水平會(huì)隨著繼續(xù)治療恢復(fù)到基線水平，只有2%的患者白細(xì)胞減少繼續(xù)。暫時(shí)性白細(xì)胞減少癥不會(huì)惡化到再生障礙性貧血。治療前總的中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)目較低的患者發(fā)生血液病的風(fēng)險(xiǎn)更大?？R西平很少(1/10000–1/200000)誘發(fā)嚴(yán)重的血液病，比如再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少。

　　使用卡馬西平之前進(jìn)行完整的血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查是必要的。白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞低于正常水平的患者，用藥前12周內(nèi)雙周檢測(cè)是必要的。當(dāng)WBC數(shù)量降低至3000/mm3、中性粒細(xì)胞數(shù)量降低至1000/mm3、或出現(xiàn)由于白細(xì)胞減少而繼發(fā)感染時(shí)，要停止卡馬西平的使用。

　　丙戊酸鈉的血液系統(tǒng)副作用比較少見。

　　（11）致畸副作用

　　鋰鹽具有最高的致畸風(fēng)險(xiǎn)。雖然妊娠前三個(gè)月接觸到鋰鹽導(dǎo)致心血管畸形的概率比常人高10-20倍，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很低（約為1/1000），鋰鹽的致畸風(fēng)險(xiǎn)常被高估。

　　早期妊娠接觸到丙戊酸鈉導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷的概率為5-9%，該風(fēng)險(xiǎn)與劑量有關(guān)。產(chǎn)前接觸到丙戊酸鈉也會(huì)增加心房中隔缺損、腭裂、尿道下裂、多指畸形、顱縫早閉的風(fēng)險(xiǎn)。子宮內(nèi)接觸到丙戊酸鈉會(huì)增加行為畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

　　妊娠早期使用卡馬西平會(huì)增加脊柱裂的風(fēng)險(xiǎn)（1%）。妊娠早期接觸到拉莫三嗪不會(huì)增加主要先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)相對(duì)增加唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)。

　　合并用藥會(huì)增加主要先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，妊娠早期最好不要使用多種藥物，也最好不要使用丙戊酸鈉。