腎臟疾病可顯著改變藥物動(dòng)力學(xué)，包括藥物的清除及與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合。具體而言，腎損害可導(dǎo)致白蛋白水平降低及尿素的滯留，進(jìn)而減少藥物與蛋白的結(jié)合。

　　此外，腎功能不全者常存在電解質(zhì)異常，后者嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)致死性心律失常；而一旦患者同時(shí)使用可導(dǎo)致心律失常的精神藥物，這一風(fēng)險(xiǎn)則將進(jìn)一步上升。如果藥物主要經(jīng)由腎臟代謝，尤其是當(dāng)這一藥物的代謝產(chǎn)物也具有活性時(shí)，藥物的清除可能會(huì)受到顯著影響。

　　目前，市面上有關(guān)腎疾病影響精神科藥物治療的信息較為有限。來自美國的一組作者回顧了現(xiàn)有證據(jù)及藥品說明書，給出了腎功能不全患者使用精神藥物的臨床建議，并發(fā)表于CurrentPsychiatry。以下為主要內(nèi)容：

　　一、抗精神病藥

　　基于藥品說明書，所有FGAs均無需針對(duì)腎功能損害患者調(diào)整劑量。其中一些藥物可通過尿液排泄，但一般均為無活性的代謝產(chǎn)物。

　　盡管劑量無需調(diào)整，但部分FGAs用于這些患者時(shí)仍需小心。具體而言，問題主要圍繞在甲硫噠嗪和美索噠嗪上，其中后者是前者的代謝產(chǎn)物。這兩種藥物可升高心電圖改變及藥物所致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制為影響電解質(zhì)平衡。另外，證據(jù)顯示吩噻嗪類抗精神病藥（氯丙嗪、奮乃靜等）可能升高慢性腎功能衰竭患者發(fā)生直立性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

　　作為目前最常使用的FGA之一，氟哌啶醇可安全應(yīng)用于腎病患者，因?yàn)樵撍幰栽徒?jīng)尿液排泄的比例低于1%。

　　針對(duì)腎病患者，SGAs總體上也是安全的。排泄前，大部分SGAs首先要經(jīng)過廣泛的肝代謝，因而提高了這些藥物應(yīng)用于腎病患者的安全性。

　　Sheehan等對(duì)SGAs的代謝和排泄進(jìn)行了分析，并將常用SGAs分為4類：主要以藥物原型經(jīng)尿液排泄；藥物改變后經(jīng)尿液排泄；藥物改變后經(jīng)糞便排泄；以藥物原型經(jīng)糞便排泄。具體藥物方面：

　　▲帕利哌酮主要以藥物原型經(jīng)尿液排泄；

　　▲氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、喹硫平和利培酮主要以改變后的形態(tài)經(jīng)尿液排泄；

　　▲阿立哌唑和齊拉西酮主要以改變后的形態(tài)經(jīng)糞便排泄。

　　藥廠提供的產(chǎn)品內(nèi)頁中，氯氮平、帕利哌酮、利培酮和魯拉西酮均有基于腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整的說明，見下表：

　　第二代抗精神病藥用于腎功能不全者的劑量調(diào)整建議（WardS,etal.2016）

　　另：帕利哌酮緩釋劑型不可掰開服用

　　齊拉西酮

　　盡管劑量無需調(diào)整，但在應(yīng)用于腎功能不全患者時(shí)須小心：腎病可繼發(fā)電解質(zhì)紊亂，而該藥可能進(jìn)一步升高心電圖改變及藥物所致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。Aweeka等開展的一項(xiàng)研究顯示，用于腎功能不全的患者時(shí)，齊拉西酮的藥物動(dòng)力學(xué)并無變化。

　　阿塞那平

　　Peeters等所開展的一項(xiàng)小規(guī)模研究顯示，無論何種嚴(yán)重程度的腎功能不全，相比于腎功能正常個(gè)體，阿塞那平的藥物動(dòng)力學(xué)均無具有臨床意義的改變。

　　阿立哌唑

　　Mallikaarjun等針對(duì)腎功能不全患者評(píng)估了阿立哌唑的藥物動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示與腎功能正常個(gè)體并無差異。

　　喹硫平

　　Thyrum等開展的研究中，腎功能不全者的喹硫平藥物動(dòng)力學(xué)并無顯著改變。此外，喹硫平對(duì)患者的肌酐清除率也無負(fù)性影響。

　　魯拉西酮

　　針對(duì)輕、中、重度腎功能不全患者開展的臨床研究顯示，相比于健康個(gè)體，患者平均藥峰濃度及曲線下面積更高。因此，針對(duì)這些患者使用魯拉西酮時(shí)需調(diào)整劑量。

　　為何列舉上述研究證據(jù)？如前所述，腎功能不全可降低藥物的蛋白結(jié)合率。按照推理，蛋白結(jié)合率越高，針對(duì)腎功能不全患者的推薦劑量似乎應(yīng)越低，因?yàn)槿绻鹊牡鞍捉Y(jié)合率較高，則疾病對(duì)游離及未結(jié)合態(tài)藥物水平的放大效應(yīng)更為顯著，而這些形態(tài)的藥物與療效和毒性直接相關(guān)。大部分FGAs和SGAs的蛋白結(jié)合率≥90%，基于上述討論，很多藥物的劑量似乎需要調(diào)整，但多項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)研究在一定程度上打消了我們的疑慮。

　　二、抗抑郁藥

　　腎病患者共病抑郁的比例達(dá)14-30%，導(dǎo)致抗抑郁藥在這一人群中的使用較為廣泛?？挂钟羲幹饕?jīng)由肝臟代謝。下表概括了抗抑郁藥在腎功能不全人群中的劑量調(diào)整建議：

　　常用抗抑郁藥用于腎功能不全者的劑量調(diào)整建議（WardS,etal.2016）

　　艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋對(duì)映異構(gòu)體。證據(jù)顯示，在輕度和中度腎功能不全患者中，西酞普蘭和艾司西酞普蘭的腎臟清除率均有所下降；然而根據(jù)產(chǎn)品內(nèi)頁，藥物劑量無需調(diào)整。目前尚無針對(duì)這一方面的廣泛研究，但兩種藥物在用于嚴(yán)重腎功能不全或ERSD患者時(shí)，均應(yīng)采用低于常規(guī)的劑量，加量速度宜緩。

　　據(jù)觀察，嚴(yán)重腎功能不全患者中，帕羅西汀的血藥水平有所升高，半衰期可能延長近50%。針對(duì)這一人群，帕羅西汀應(yīng)以10mg/d起始，緩慢滴定加量。

　　針對(duì)任何嚴(yán)重程度的腎功能不全患者，氟西汀的藥物動(dòng)力學(xué)均無顯著改變。研究提示，對(duì)于正在接受透析的患者，氟西汀的耐受性及療效均較為理想。

　　SNRIs

　　文拉法辛及其活性代謝產(chǎn)物去甲文拉法辛主要經(jīng)由腎臟排泄。研究顯示，輕度腎功能不全即可能對(duì)文拉法辛的血藥濃度造成影響，而中度及重度腎功能不全則可能升高文拉法辛濃度?；诋a(chǎn)品介紹，文拉法辛及去甲文拉法辛的劑量均應(yīng)減少50%。

　　對(duì)于輕中度腎功能不全患者，度洛西汀的藥物動(dòng)力學(xué)并無顯著改變。然而，度洛西汀的主要代謝產(chǎn)物主要經(jīng)由腎臟代謝，在ESRD患者中的濃度達(dá)到健康對(duì)照的7-9倍。因此，針對(duì)嚴(yán)重腎病患者，建議避免使用度洛西汀。

　　本次文獻(xiàn)回顧未能針對(duì)米那普侖及左旋米那普侖給出建議。米那普侖的產(chǎn)品內(nèi)頁建議，針對(duì)中度腎功能不全者應(yīng)慎用，嚴(yán)重腎病患者劑量減半（50mgbid）。其異構(gòu)體左旋米那普侖在中度及重度腎功能不全患者中的推薦用量分別為80和40mg/d。兩種產(chǎn)品均禁用于ESRD患者。

　　三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

　　此類藥物主要經(jīng)由肝臟代謝，葡糖醛酸化，然后經(jīng)由腎臟排泄。地昔帕明、丙咪嗪和去甲替林擁有針對(duì)老年人的非特異性的劑量調(diào)整建議，因?yàn)檫@一群體存在年齡相關(guān)的腎清除能力下降。

　　證據(jù)顯示，葡糖醛酸化代謝產(chǎn)物可能升高患者對(duì)TCAs不良反應(yīng)的敏感性；考慮到這一點(diǎn)，針對(duì)腎功能不全患者，應(yīng)以低劑量起始，緩慢滴定加量，并以最低有效劑量維持治療。

　　其他抗抑郁藥

　　單胺氧化酶抑制劑（MAOIs），如異卡波肼、苯乙肼、司來吉蘭和反苯環(huán)丙胺，其應(yīng)用于腎功能不全患者的證據(jù)有限。異卡波肼不應(yīng)用于嚴(yán)重腎功能不全患者；司來吉蘭透皮貼劑無針對(duì)輕中重度腎功能不全者的劑量推薦。另外，使用MAOIs時(shí)應(yīng)特別關(guān)注透析相關(guān)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

　　安非他酮主要經(jīng)肝代謝，其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮同樣具有活性；健康個(gè)體中，有報(bào)告稱后者的血藥濃度為前者的10倍，輕度腎功能不全者更高。羥基安非他酮無法通過透析清除，進(jìn)而可能升高毒性風(fēng)險(xiǎn)。若腎功能不全患者使用安非他酮有效，具體到重度腎功能不全和ERSD患者，安非他酮的推薦劑量為每3天150mg。

　　三、心境穩(wěn)定劑

　　鋰鹽

　　鋰鹽針對(duì)腎功能損害患者調(diào)整劑量的研究文獻(xiàn)是最多的。臨床實(shí)踐中，很多醫(yī)師一看到患者出現(xiàn)腎功能改變，便拒絕繼續(xù)使用鋰鹽。然而針對(duì)這種情況，我們已經(jīng)有了較為完善的監(jiān)測、預(yù)防及治療策略。針對(duì)輕中度腎功能不全，鋰鹽可采用推薦劑量；重度腎功能不全及ESRD為使用鋰鹽的相對(duì)禁忌證。

　　Rej等開展的研究進(jìn)一步確認(rèn)了鋰鹽在不同程度腎功能損害患者中的應(yīng)用。研究比較了慢性腎功能衰竭老年患者繼續(xù)使用或停用鋰鹽的腎功能變化，結(jié)果顯示，2年后兩組患者的腎功能并無具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異；5年后，治療組患者的腎功能有低于停藥組的趨勢。

　　無論如何，心境穩(wěn)定治療有效時(shí)，配合密切監(jiān)測血藥濃度，鋰鹽對(duì)于中度腎功能損害患者仍是可行的治療選擇。

　　拉莫三嗪

　　拉莫三嗪及其葡糖醛酸化代謝產(chǎn)物L(fēng)-2-N-G主要經(jīng)由腎臟排泄。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全及ERSD患者，L-2-N-G濃度升高，但因其不具有活性，因此并不影響拉莫三嗪的治療效果。目前針對(duì)拉莫三嗪在上述群體中應(yīng)用的證據(jù)仍有限，但Kaufman等報(bào)告稱，透析后拉莫三嗪的血藥濃度下降17%-20%，提示對(duì)于這些患者而言，拉莫三嗪可能需要在透析后酌情加量。

　　奧卡西平

　　奧卡西平通過肝細(xì)胞溶質(zhì)中的酶類代謝，生成主要代謝產(chǎn)物10-羥基卡馬西平；后者進(jìn)一步通過葡糖醛酸化代謝，經(jīng)由腎臟排出。對(duì)于eCrCl>30mL/min者而言，奧卡西平無需調(diào)整劑量。對(duì)于eCrCl10-30mL/min的患者，Rouan等建議奧卡西平劑量減半。由于證據(jù)有限，尚無針對(duì)嚴(yán)重腎功能不全及ERSD患者的劑量推薦。針對(duì)此類患者的一般原則為減量配合密切監(jiān)測。