目的

　　探討奧氮平引起的代謝異常相關(guān)指標與TCF7L2基因表達的關(guān)系。

　　方法

　　將30只成年雄性小鼠采用隨機數(shù)字表法分為奧氮平組、奧氮平+二甲雙胍組、安慰劑組，每組10只。奧氮平組予以奧氮平4mg·kg-1·d-1灌胃，奧氮平＋二甲雙胍組給予奧氮平4mg·kg-1·d-1和二甲雙胍緩釋片150mg·kg-1·d-1干預(yù)，安慰劑組采用生理鹽水灌胃8周。于基線及第8周末測體重、空腹血糖、空腹胰島素以及口服葡萄糖耐量試驗（oralglucosetolerancetest,OGTT）。計算穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessment-insulinresistance,HOMA-IR）及葡萄糖曲線下面積（areaunderofthecurveofglucose，AUCg）。第8周末處死小鼠，測血脂4項[甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)]，取小鼠肝臟、骨骼肌、脂肪及胰腺組織測TCF7L2的表達水平。

　　結(jié)果

　　（1）體重和糖脂代謝指標：第8周末，奧氮平組、奧氮平＋二甲雙胍組和安慰劑組小鼠體重、空腹胰島素、HOMA-IR、AUCg和LDL組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=3.717~29.724，均P<0.05）；奧氮平組小鼠體重、空腹胰島素、HOMA-IR和LDL均顯著高于安慰劑組（t=-2.639、-7.164、-6.238、-2.234，均P<0.05），奧氮平組AUCg與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義；奧氮平＋二甲雙胍組小鼠體重、空腹胰島素、HOMA-IR、AUCg及LDL均顯著低于奧氮平組（t=2.948、6.051、5.520、3.874、2.471，均P<0.05）；第8周末，奧氮平＋二甲雙胍組除AUCg（t=-2.587，P=0.015）顯著低于安慰劑組外，其余上述指標2組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。3組小鼠空腹血糖差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.370，P=0.694)。

　?。?）TCF7L2蛋白表達：服藥8周后，3組小鼠肝臟、骨骼肌及脂肪組織的TCF7L2蛋白表達水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=20.842、13.345、20.149，均P<0.01），其中奧氮平組（0.50±0.08、0.46±0.09、0.45±0.14）小鼠肝臟、骨骼肌和脂肪組織的TCF7L2蛋白表達顯著高于安慰劑組（0.32±0.07、0.30±0.10、0.26±0.09；t=-5.154、-3.946、-3.874，均P<0.01），而奧氮平＋二甲雙胍組（0.30±0.07、0.26±0.08、0.14±0.09）小鼠肝臟、骨骼肌和脂肪組織的TCF7L2蛋白表達水平顯著低于奧氮平組（t=5.945、0.915、2.418，均P<0.01），奧氮平+二甲雙胍組脂肪組織TCF7L2蛋白表達顯著低于安慰劑組（t=6.292，P=0.023），2組間肝臟和骨骼肌組織TCF7L2蛋白表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義；3組間胰腺組織TCF7L2的mRNA和蛋白表達水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.346、0.102，均P>0.05）。（3）服藥前后體重、空腹胰島素、HOMA-IR及AUCg的改變與肝臟組織(r=0.457，0.592，0.636，0.460)，骨骼肌組織（r=0.459,0.499,0.503,0.399）和脂肪組織(r=0.377,0.639,0.584,0.364）的TCF7L2蛋白表達水平均呈正相關(guān)（均P<0.01或P<0.05）。服藥前后HOMA-IR的變化對肝臟和骨骼肌組織中TCF7L2蛋白表達影響最大（決定系數(shù)分別為R2=0.405、0.253），空腹胰島素改變對脂肪組織中TCF7L2蛋白表達影響最大(R2=0.408)。

　　結(jié)論

　　奧氮平引起的體重增加、胰島素抵抗及糖耐量異?？赡芘c肝臟、骨骼肌和脂肪組織中TCF7L2蛋白表達水平改變有關(guān)。

　　研究表明，抗精神病藥通過改變β連結(jié)蛋白(β-catenin）和蛋白激酶／糖原合酶激酶3(proteinkinase/glycogensynthasekinase-3，Akt/GSK-3）的蛋白表達水平激活Wnt信號傳導(dǎo)[8,9]。TCF7L2在Wnt信號通路的下游調(diào)節(jié)機制中發(fā)揮重要作用，是Wnt信號通路的重要組成部分[10]。基于以上理論，我們假設(shè)抗精神病藥引起的糖脂代謝異常可能與TCF7L2基因有關(guān)。關(guān)于抗精神病藥引起代謝異常的治療，二甲雙胍是目前研究最多也是最有效可改善抗精神病藥引起的體重增加等代謝異常的藥物[11,12]。我們的研究旨在通過動物實驗分析奧氮平引起的代謝異常與TCF7L2基因表達的關(guān)系，并通過奧氮平聯(lián)合二甲雙胍以及安慰劑作對照，為進一步探索抗精神病藥引起代謝異常的生物學(xué)作用機制提供理論依據(jù)。