8月31日，西南證券發(fā)布了《立足全球、展望國內(nèi)的生物藥行業(yè)投資指南》，深入淺出的介紹和分析了生物藥行業(yè)特點和市場概況，對其中“王牌”細(xì)分行業(yè)——抗體藥以及目前發(fā)展最快、最適合國內(nèi)市場的細(xì)分領(lǐng)域——生物me-too藥、生物類似藥、CAR-T細(xì)胞療法等做了詳盡描述和分析?，F(xiàn)整理形成上中下三篇報道，此篇為下篇。（上篇請戳：《霸榜全球銷售前十，年增長近30%：未來十年最具投資價值的醫(yī)藥細(xì)分市場已經(jīng)出現(xiàn)》；中篇請戳：《生物藥中的“王牌”：抗體類藥物投資還有這些熱點》。）

　　生物類似藥的發(fā)展孕育巨大投資機(jī)會

　　由于制造工藝和分子本身的特點，生物大分子藥很難做到和原研藥結(jié)構(gòu)和功能完全相同，只能盡可能做到相似，有差異的地方不會影響其安全性和有效性，因此被稱為生物類似藥(biosimilar)。

　　隨著越來越多的生物原研藥專利到期，生物類似藥將迎來發(fā)展的機(jī)遇。生物類似藥的上市有助于降低藥價，提高生物藥的可及性，更好地滿足公眾對生物治療產(chǎn)品的需求。

　　美國最大的處方藥收益管理機(jī)構(gòu)ExpressScripts的數(shù)據(jù)顯示，從所有國家生物類似藥平均價格來看，比生物原研藥便宜1/3。

　　根據(jù)全球知名的醫(yī)藥信息提供商IMS的數(shù)據(jù)：到2020年，僅在歐美地區(qū)，生物類似藥的市場將達(dá)到1100億美元。隨著專利藥的到期，未來5年，生物類似藥將搶占20%的市場。Frost&Sullivan預(yù)測，2016年至2021年，全球生物類似藥將以53.7%的年復(fù)合增長率增長，于2021年銷售額達(dá)到366億美元。

　　目前，越來越多的生物類似藥瞄準(zhǔn)了與自身免疫病和腫瘤相關(guān)的大分子藥，尤其是以抗體藥最為火熱。根據(jù)Pharmaprojects的統(tǒng)計，全世界有80%的在研生物類似藥的適應(yīng)癥是自身免疫病和腫瘤相關(guān)疾病。

　　根據(jù)湯森路透的數(shù)據(jù)，在研生物類似藥的主要分布地區(qū)排名第一的是中國大陸，第二的是印度，第三才是美國。這一方面反應(yīng)了中國有巨大的市場需求，另一方面也反應(yīng)了中國生物類似藥的激烈競爭。

　　各國生物類似藥政策各具特色

　　生物類似藥尤其是以抗體藥為主的新一代生物類似藥總體還處于初期階段，各國政策正在以不同的速度發(fā)生改變以適應(yīng)生物類似藥的發(fā)展。

　　美國近幾年步伐加快，生物類似藥監(jiān)管體系已基本完善

　　歐盟發(fā)展最早、最完善，生物類似藥監(jiān)管體系已成全球領(lǐng)頭羊

　　印度制度寬松，生物類似藥瘋狂發(fā)展，生物藥價格極低。

　　中國生物類似藥正在起步，政策正逐步完善

　　相對于成熟的歐洲市場，我國在生物藥發(fā)展的初期，由于沒有明確的制度，出現(xiàn)生物藥獲批過多、惡性競爭嚴(yán)重的混亂局面。從國家食品藥品監(jiān)督管理局獲取的信息顯示，中國生產(chǎn)胰島素的公司多達(dá)30家，細(xì)胞集落刺激因子相關(guān)公司23家，干擾素相關(guān)公司21家。

　　2007年，《藥品注冊管理辦法》出臺，規(guī)定所有生物制品均需按新藥申報，生物仿制藥數(shù)量增長放緩，但藥品質(zhì)量提升，降低大量仿制藥上市造成的惡性競爭。

　　政策支持+醫(yī)保報銷+新品推出，中國生物類似藥發(fā)展前景廣闊

　　中國擁有14億人口，是用藥需求大國，與歐美日這樣的國家相比，目前我國在生物藥和生物類似藥上的消費(fèi)還相當(dāng)少。歐美日以外的其他國家(包括中國在內(nèi))在生物藥和生物類似藥的銷售額占全世界的比例不足7%與4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家。

　　這一方面是生物藥本身價格昂貴，在國內(nèi)每年每位患者在腫瘤類生物藥的花費(fèi)就高達(dá)20萬元；另一方面是國內(nèi)在需求量較大的腫瘤和免疫病相關(guān)的生物藥上主要依靠進(jìn)口，費(fèi)用高，有些生物藥醫(yī)保未覆蓋。綜合而言，生物藥在國內(nèi)的滲透率較低，但這也預(yù)示著未來較大的市場空間。

　　對于藥企而言，中國市場具有人口多這一優(yōu)勢，降低藥價，會伴隨銷售量的大幅度提高，總銷售額也會隨之增加。隨著中國老齡化人口增多，腫瘤、糖尿病和心血管病等在老年人中發(fā)病率較高，用藥需求量也會增大。

　　藥企降低研發(fā)和生產(chǎn)成本對降低藥價至關(guān)重要，但研發(fā)費(fèi)用的高低又不僅僅和藥企有關(guān)，也和監(jiān)管部門的法律法規(guī)有密切的關(guān)系。從藥企方面來看，高質(zhì)量大規(guī)模成熟的生產(chǎn)管線，有利于降低邊際成本。從監(jiān)管政策方面來看，評審的速度決定著研發(fā)成本和上市速度，最終會對企業(yè)藥品的市場競爭產(chǎn)生重大影響。國內(nèi)在生物類似藥相關(guān)的法規(guī)上還不夠健全，相關(guān)法規(guī)的出臺會對生物類似藥帶來重大的利好。

　　未來：1)政策推動：有望簡化生物類似藥的申請途經(jīng)，生物類似藥的上市有利于推動藥價降低，使更多人能消費(fèi)得起高價生物藥；2)國內(nèi)生物類似藥陸續(xù)上市：中國是世界上生物類似藥在研產(chǎn)品數(shù)最多的國家，有一批生物類似藥已進(jìn)入臨床III期，有望2018年開始獲批上市；3)部分生物藥進(jìn)入國家或地方醫(yī)保：這將大大提高藥品的銷量；4)人民有越來越多的可自由支配資金：意味著生物藥的市場空間會逐漸增大。

　　專利過期下，歐美生物類似藥正處爆發(fā)前夜

　　2016年全球藥品銷量前200名中生物藥占70個，總銷售額1572億美元，約占44%。其中單抗是最大的一個品類，共有26個，總銷售額860億美元，占生物藥55%的比例。而在這26個單抗藥中有6個品種銷售額排名位居2016年全球藥品銷售額前10位。這6大單抗2016年銷售額合計538.42億美元，占單抗市場的63%。

　　從上表中可看出，很多重磅生物藥專利在2015-2020年過期，生物類似藥有望在2018-2022年大量獲批上市。根據(jù)MacquarieResearch預(yù)測，生物類似藥2016年至2020年將是生物類似藥發(fā)展最快的階段，估計將以40%的年復(fù)合增長率快速增長，預(yù)計2020年全球生物類似藥將達(dá)304億美元的市場規(guī)模。

　　Me-too類新藥：

　　國內(nèi)另一個極具潛力的研發(fā)方向

　　生物類似藥在價格和成功率等方面具有優(yōu)勢，但生物類似藥需要面臨一個時間等待的問題，原研藥專利不到期，類似藥無法上市，或者是冒著極大的侵權(quán)風(fēng)險上市。而創(chuàng)新藥的研制對各方面的要求都很高，需要強(qiáng)大的研發(fā)能力，充裕的資金供應(yīng)，及能承受高失敗風(fēng)險的能力。而介于兩者之間的一個很好選擇就是Me-too藥。

　　Me-too藥是指為了規(guī)避已上市藥品的專利權(quán)，通過對已上市藥品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾，獲得等同療效的專利新藥。Me-too藥平衡了創(chuàng)新藥和仿制藥的特點，具有較高的研發(fā)性價比，數(shù)據(jù)顯示，1986-2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的614個新分子實體，大部分都是舊藥修飾獲得的Me-too藥。

　　隨著免疫治療時代的到來，自2014年第一個PD-1抑制劑上市以來，以免疫檢測點為靶點的抗體藥開始嶄露頭角。目前，已有2款PD-1，3款PD-L1，1款CTLA-4為靶點的抗體藥上市。雖然Opdivo是全球第二個上市的PD-1單抗，但其2016年的銷售額已超過45億美元，Tecentriq在2016年5月才獲批第一個適應(yīng)癥膀胱癌，10月份獲批第二個適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌，上市半年的銷售額已達(dá)到1.57億美元，說明了這些藥擴(kuò)張能力極強(qiáng)，市場空間巨大。

　　國內(nèi)生物類似藥的研發(fā)非?；馃?，一方面說明了巨大的市場需求，另一方面也預(yù)示著較大的競爭壓力。對于像PD-1/PD-L1等免疫檢測點為靶點的抗體藥，國外上市時間也多在近三年，如果研發(fā)類似藥，需要等待十幾年的專利保護(hù)期，研發(fā)新藥周期也需要十幾年。作為替代，me-too藥在國內(nèi)的研發(fā)和上市具有極大的市場潛力。

　　CAR-T

　　——生物藥新貴，引領(lǐng)全球“抗癌新紀(jì)元”

　　CAR-T，全稱是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，即嵌合抗原受體T細(xì)胞，這是一個出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。和普通免疫細(xì)胞治療類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，但是具有更高的腫瘤免疫特異性，能對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生長期的特異性免疫作用。

　　早期的實驗證明了CAR-T的可行性，然而第一代CAR只能引起短暫的T細(xì)胞增殖和較低的細(xì)胞因子分泌，不能提供長時間的T細(xì)胞擴(kuò)增信號和持續(xù)的體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)。依照T細(xì)胞活化的雙信號學(xué)說，T細(xì)胞的激活和增殖需要共刺激信號；第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信號序列(costimulatorymolecule，CM)，旨在提高T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性、增殖性與存活時間，促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放。

　　CAR-T細(xì)胞療法是繼免疫檢查點抑制之外的另一個研究熱點，各制藥巨頭爭相進(jìn)入該領(lǐng)域。諾華目前在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，其臨床試驗中有開發(fā)用于白血病、淋巴瘤、間皮瘤和胰腺癌的實驗性產(chǎn)品。2017年8月30日，該公司開發(fā)的CAR-T免疫療法CTL019獲得美國FDA的上市批準(zhǔn)用于治療25歲以下復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病。在該領(lǐng)域中，諾華的主要競爭對手為吉利德科學(xué)。吉利德在2017年8月28日宣布收購生物技術(shù)新貴KitePharma，該公司開發(fā)的一款CAR-T免疫療法Axi-cel預(yù)計今年四季度獲得FDA上市批準(zhǔn)。除此之外，巨諾(Juno)、藍(lán)鳥生物(Bluebirdbio)、新基(Celgene)、輝瑞以及強(qiáng)生也紛紛以資本并購或合作方式進(jìn)入該領(lǐng)域。