1.復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛Ⅱ期臨床研究：（1）中國Ⅱ期臨床研究：選擇冠心病、心絞痛患者157例，隨機(jī)分為兩組，其中107例服用復(fù)方丹參滴丸10粒/次，３次/ｄ，50例服用復(fù)方丹參片３片/次，３次/ｄ，２周為一個療程。復(fù)方丹參滴丸組治療后顯效率為35.5％，高于對照組的20.0％；有效率為95.3％，高于對照組的76.0％。（2）美國Ⅱ期臨床研究：在美國15個臨床中心納入了125例中度慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機(jī)分為安慰劑組、低劑量復(fù)方丹參滴丸組（20粒/次，２次/ｄ）和高劑量組復(fù)方丹參滴丸組（30粒/次，2次/ｄ）。洗脫期14ｄ，連續(xù)治療８周。治療4周后，復(fù)方丹參滴丸高劑量組和低劑量組運(yùn)動平板試驗(yàn)總運(yùn)動耐受時間與基線時的改變值比安慰劑組分別提高了43ｓ和20ｓ，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，證實(shí)復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛安全有效。

　?。?復(fù)方丹參滴丸治療冠心病的Meta分析：迄今發(fā)表了16篇關(guān)于復(fù)方丹參滴丸冠心病防治（涉及穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死等方面）Ｍeta分析的文章，共納入文獻(xiàn)513篇，患者53350例，均表明復(fù)方丹參滴丸治療冠心病的療效和安全性良好。在納入16個對照試驗(yàn)比較復(fù)方丹參滴丸和消心痛治療心絞痛效果的Meta分析文章中，共入選1802例患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于心絞痛癥狀緩解和心電圖改善復(fù)方丹參滴丸組均優(yōu)于對照組。納入10個隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析中，共入選1037例患者，療程4~24周。結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴丸能明顯緩解冠心病心絞痛癥狀，顯著改善心電圖缺血表現(xiàn)，降低膽固醇和三酰甘油。

　　3.復(fù)方丹參滴丸用于PCI圍術(shù)期：一項(xiàng)納入500例急性ST段抬高心肌梗死介入治療患者的隨機(jī)對照臨床研究中，復(fù)方丹參滴丸治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，PCI術(shù)前立即口服復(fù)方丹參滴丸20粒，術(shù)后10粒/次，３次/ｄ，服用30d。結(jié)果顯示，治療組左室射血分?jǐn)?shù)明顯高于對照組，室壁瘤發(fā)生率明顯低于對照組，術(shù)后胸痛發(fā)生率明顯低于對照組，術(shù)后心律失常和住院期間心律失常發(fā)生率明顯低于對照組。表明復(fù)方丹參滴丸具有明顯降低PCI術(shù)后的心肌缺血、改善心肌血流和微循環(huán)、降低PCI術(shù)后心律失常的作用。一項(xiàng)納入168例擇期PCI治療急性冠狀動脈綜合征患者的隨機(jī)對照臨床研究中，復(fù)方丹參滴丸治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，入院當(dāng)天開始加服復(fù)方丹參滴丸治療，20粒/次，3次/ｄ，連用3d，后改為10粒/次，3次/d，治療30d后，術(shù)后24h、48h治療組肌酐、高敏Ｃ反應(yīng)蛋白水平、胱抑素Ｃ水平明顯低于對照組，術(shù)后24h治療組同型半胱氨酸水平明顯低于對照組。表明復(fù)方丹參滴丸對PCI術(shù)后腎功能有一定的保護(hù)功效，對造影劑腎病的發(fā)生有防治作用。

　　4.復(fù)方丹參滴丸和阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用可以改善血小板低反應(yīng)性：一項(xiàng)納入24篇文獻(xiàn)的復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用阿司匹林治療冠心病心絞痛Meta分析中，共入選2275例患者，結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病心絞痛效果較單用阿司匹林有明顯優(yōu)勢，對低密度脂蛋白的改善也有明顯優(yōu)勢。102例不穩(wěn)定性心絞痛患者隨機(jī)分為3組，復(fù)方丹參滴丸組33例，氯吡格雷組35例，聯(lián)合治療組34例，復(fù)方丹參滴丸服用方法均為10粒/次，３次/d，治療３周，聯(lián)合治療組治療后血小板聚集率和血栓素B2均較其他兩組明顯降低，表明復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合氯吡格雷片在抗血小板聚集方面明顯優(yōu)于單用復(fù)方丹參滴丸或氯吡格雷片。

　?。?復(fù)方丹參滴丸治療無癥狀心肌缺血、微血管性心絞痛：120例老年無癥狀性心肌缺血患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組服用異山梨酯，觀察組服用復(fù)方丹參滴丸，均服藥１個月。兩組患者治療后心率、收縮壓、ST段壓低發(fā)生次數(shù)、ST段壓低累積持續(xù)時間均較治療前顯著下降，且觀察組下降幅度明顯優(yōu)于對照組。將80例心臟Ｘ綜合征患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各40例。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服復(fù)方丹參滴丸，療程均為６周。治療６周后，觀察組心絞痛療效和心電圖療效總有效率均明顯高于對照組；兩組治療后內(nèi)皮素-１水平降低，一氧化氮含量增加，且觀察組較對照組變化更為明顯。表明復(fù)方丹參滴丸能顯著減輕心臟Ｘ綜合征患者心肌缺血，且對血管內(nèi)皮功能有一定改善作用。

　　６.復(fù)方丹參滴丸用于緩解心絞痛急性發(fā)作：臨床研究證實(shí)，復(fù)方丹參滴丸可用于緩解心絞痛，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥效果更佳。

　　（二）糖尿病及其并發(fā)癥的防治

　　１.復(fù)方丹參滴丸對糖尿病患者IMT增厚有抑制作用：599例病程１年以內(nèi)的２型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，治療組296例，在強(qiáng)化降糖、降壓、降脂治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸10粒/次，3次/ｄ，對照組303例只給常規(guī)治療。治療組頸動脈內(nèi)中膜厚度治療前為（0.74±0.14）mm，治療2年后為（0.74±0.19）mm，對照組治療前為（0.73±0.15）mm，治療2年后為（0.76±0.19）mm，表明復(fù)方丹參滴丸對早期動脈粥樣硬化有保護(hù)作用。130例初診糖尿病患者，隨機(jī)分為４組：A組32例，單純控制血糖、血壓；Ｂ組32例，控制血糖、血壓及血脂；C組32例，控制血糖、血壓及血脂加服維生素E；D組34例，控制血糖、血壓及血脂加服復(fù)方丹參滴丸10粒/次，３次/ｄ，治療５年。與治療前比較，各組患者頸動脈內(nèi)中膜厚度均逐漸增厚，但D組的增厚比其他組明顯延緩，且D組頸動脈內(nèi)中膜異常及斑塊的發(fā)生率明顯低于其他各組，表明復(fù)方丹參滴丸有延緩糖尿病大血管病變發(fā)生及發(fā)展的作用。在一項(xiàng)納入744例病程超過３個月的２型糖尿病患者的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，對照組給予基礎(chǔ)藥物（常規(guī)口服降糖藥物＋他汀類藥物）治療，治療組采用基礎(chǔ)藥物＋復(fù)方丹參滴丸15粒/次，3次/ｄ，療程均為24周。對照組有效率73.33％，治療組有效率84.38％，治療組明顯優(yōu)于對照組，血清中基質(zhì)金屬蛋白酶９水平均比用藥前顯著降低，且治療組降低程度明顯優(yōu)于對照；２組頸動脈內(nèi)中膜厚度和斑塊面積均降低，治療組頸動脈內(nèi)中膜厚度低于對照組。這表明復(fù)方丹參滴丸可以改善２型糖尿病血管病變動脈硬化程度，降低動脈內(nèi)中膜厚度，從而發(fā)揮血管保護(hù)的作用。

　?。?復(fù)方丹參滴丸對糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療作用：一項(xiàng)隨機(jī)、多中心對照臨床試驗(yàn)入選223例非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，設(shè)置高、中、低三個劑量組和安慰劑組，分別給予30粒/次、20粒/次和10粒/次復(fù)方丹參滴丸，３次/ｄ，治療24周。24周時行眼底熒光血管造影，高劑量組、中劑量組的“顯著有效”和“有效”分別為74％、77％，明顯高于安慰劑組的28％。眼底檢查表明，高劑量組、中劑量組的“顯著有效”和“有效”分別為42％、59％，明顯高于安慰劑組的11％。一項(xiàng)以復(fù)方丹參滴丸作為主要干預(yù)藥物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的Meta分析，共納入17篇隨機(jī)對照文章、1050例患者，治療組服用復(fù)方丹參滴丸10粒/次，3次/ｄ。結(jié)果顯示，治療組臨床綜合療效顯著優(yōu)于對照組，對視力、視野灰度值、血管瘤數(shù)量、出血灶面積效應(yīng)均明顯優(yōu)于對照組。

　　３.復(fù)方丹參滴丸對糖尿病腎病的治療作用：迄今共發(fā)表了３篇復(fù)方丹參滴丸防治糖尿病腎病Meta分析的文章，納入文獻(xiàn)47篇，患者3574例，均表明復(fù)方丹參滴丸能顯著減少尿微量白蛋白排泄率、減少24h尿蛋白定量、降低總膽固醇和甘油三酯，且安全性良好。其中一篇納入19項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的Meta分析文章中，共納入1491例患者，試驗(yàn)組740例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸10粒/次，３次/ｄ，對照組751例，僅給予常規(guī)治療，療程4～36周。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組明顯降低尿微量蛋白排泄率及24h尿蛋白定量，總有效率明顯優(yōu)于對照組。表明復(fù)方丹參滴丸能顯著減少尿蛋白水平，可用于糖尿病腎病的聯(lián)合治療。另一篇納入14項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)、1050例患者的Meta分析文章中，聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸組治療后尿微量白蛋白排泄率明顯降低，并且治療前后肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病腎病療效性、安全性較高，對肝功能無明顯影響。

　　復(fù)方丹參滴丸的安全性研究

　　文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)僅為偶有胃腸道不適，頭脹、顏面潮紅等，而且大多數(shù)能自行緩解。

　　多項(xiàng)非臨床安全性評價(jià)研究結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸安全窗口寬，長期使用安全性好。小鼠急毒最大耐受量為26.7ｇ制劑/kg，大鼠6個月長毒未觀察到不良反應(yīng)劑量（NOAEL）為4g生藥/kg；上市后及進(jìn)行FDA新藥申報(bào)中完成的比格犬９個月長毒NOAEL為2.5ｇ制劑/kg；同時也進(jìn)行了生殖與發(fā)育毒性觀察，大鼠生殖毒Ⅰ段NOAEL為1.5ｇ制劑/kg，大鼠生殖毒Ⅱ段和Ⅲ段NOAEL為制劑/kg，均具有較好安全窗口；Ａmes、大鼠微核試驗(yàn)和促致癌研究結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸無致突變作用。體外與CYP4501A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4共孵育，復(fù)方丹參滴丸均無抑制作用。冰片在臨床上尤其是在心血管病、腦血管病的治療方面應(yīng)用極為廣泛，是常用的芳香開竅藥，相關(guān)研究顯示冰片無明顯長期毒性和生殖毒性，無明顯致突變作用。

　　治療冠心病心絞痛Ⅱ期臨床研究顯示，107例患者中，有１例每次服藥后輕度惡心，15min后消失，個別患者偶有頭脹，持續(xù)時間短暫，不影響連續(xù)服藥。治療糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅱ期臨床研究顯示，研究期間未觀察到與藥物相關(guān)的不良事件，安慰劑組、高劑量組、中劑量組和低劑量組報(bào)告的輕微不良反應(yīng)數(shù)分別為２例、３例、１例和４例，組間比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　美國FDAⅡ期臨床試驗(yàn)顯示，三組間不良事件發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，大多輕微且與治療無關(guān)，無試驗(yàn)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。與復(fù)方丹參滴丸相關(guān)的不良事件僅為消化系統(tǒng)的輕度刺激癥狀，如腹脹及消化不良等，個別出現(xiàn)了輕微的面部潮紅及頭脹，與國內(nèi)長期臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的一致。此外，QTc分析表明復(fù)方丹參滴丸有良好的心臟安全性。

　　該藥和阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用的文獻(xiàn)也證明安全性良好，不會增加出血等不良反應(yīng)。

　　國家食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)監(jiān)測中心報(bào)告，從2011年1月1日至2014年9月30日期間，共收到復(fù)方丹參滴丸不良反應(yīng)／事件1413例（此期間共計(jì)有79497137人次按照療程服藥，發(fā)生率為0.0018％）。不良反應(yīng)癥狀按照發(fā)生頻率依此為：消化道癥狀（胃痛、惡心、噯氣、反酸、呃逆、胃部不適、消化不良、腹痛、腹瀉、脹氣），皮疹，頭痛，胸悶，口干，心悸，乏力，潮紅，多汗等。其中18例嚴(yán)重不良反應(yīng)／事件，有5例屬于用藥方案不適宜（用于白內(nèi)障2例，治療頸椎病1例，治療心肌炎1例，治療高血壓1例），其余考慮與原發(fā)疾病有關(guān)。以上不良反應(yīng)/事件均痊愈或好轉(zhuǎn)。

　　復(fù)方丹參滴丸的臨床應(yīng)用建議

　　１.推薦臨床下列情況使用復(fù)方丹參滴丸：（１）冠心病心絞痛患者標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上的長期聯(lián)合治療，還適用于：不能耐受硝酸酯類、服用阿司匹林或氯吡格雷血小板低反應(yīng)性、運(yùn)動耐量下降、PCI圍手術(shù)期及無癥狀心肌缺血、X綜合征的治療。（２）冠心病心絞痛發(fā)作時的中成藥急救用藥。（３）糖尿病患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上作為防治血管并發(fā)癥的聯(lián)合用藥。

　　2.復(fù)方丹參滴丸的使用方法：（１）治療冠心病，復(fù)方丹參滴丸常規(guī)推薦劑量為10粒/次，３次/ｄ，口服或舌下含服。４周為一個療程，根據(jù)病情可延長服用時間。（２）急救時，推薦劑量為10粒/次，舌下含服，５min后未緩解可再服用10粒或改用硝酸酯類。（３）治療糖尿病微血管并發(fā)癥時，建議10～20粒/次，３次/ｄ，口服或舌下含服。24周為一個療程，根據(jù)病情可延長服用時間。（４）如果患者服藥后有胃部不適建議采用舌下含服方式，或飯后30min服用。