一、首劑加倍

　　1.概念

　　首劑加倍：臨床用藥過程中，為了迅速使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，即坪值，使得藥物迅速產(chǎn)生效應(yīng)，常常采用首劑加倍的方法，即：第一次服藥時(shí)，用藥量要加倍，后續(xù)劑量仍按照常規(guī)劑量使用，以保證臨床用藥的安全性。目的是使藥物在一個(gè)半衰期內(nèi)迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，縮短藥物達(dá)到有效濃度的時(shí)間，立即發(fā)揮治療作用，迅速緩解病情。

　　首劑加倍是基于每種藥物的藥動(dòng)學(xué)過程，經(jīng)過大量科學(xué)研究證明、探索，結(jié)合藥效學(xué)及藥物安全性等諸多因素制定出的負(fù)荷劑量給藥方案。“首劑加倍”的多為抗微生物藥物，例如阿奇霉素、替考拉寧、甲硝唑等；部分止瀉藥用于治療急性腹瀉時(shí)也需要首劑加倍。

　　2.藥物舉例

　?。?）阿司匹林

　　拜阿司匹林說明書：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，建議首次劑量300mg，嚼碎后服用以快速吸收，以后每天100~200mg。

　　急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2015）：所有無禁忌證的STEMI患者均應(yīng)立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300mg（Ⅰ，B），繼以75～100mg/d長期維持（Ⅰ，A）。

　　非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）：阿司匹林是抗血小板治療的基石，如無禁忌證，無論采用何種治療策略，所有患者均應(yīng)口服阿司匹林首劑負(fù)荷量150～300mg（未服用過阿司匹林的患者）并以75～100mg/d的劑量長期服用（I，A）。

　?。?）P2Y12受體抑制劑

　　氯吡格雷（波立維）說明書：非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者，應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷300mg開始，然后以75mg，每日1次連續(xù)服藥（合用阿司匹林75-325mg/日）。ST段抬高型急性心肌梗死：應(yīng)以負(fù)荷量氯吡格雷開始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對(duì)于年齡超過75歲的患者，不使用氯吡格雷負(fù)荷劑量。

　　替格瑞洛（倍林達(dá)）說明書：本品起始劑量為單次負(fù)荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日2次。

　　急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2015）：STEMI直接PCI（特別是置入DES）患者，應(yīng)給予負(fù)荷量替格瑞洛180mg，以后90mg/次，每日2次，至少12個(gè)月（Ⅰ，B）；或氯吡格雷600mg負(fù)荷量，以后75mg/次，每日1次，至少12個(gè)月（Ⅰ，A）。STEMI靜脈溶栓患者，如年齡≤75歲，應(yīng)給予氯吡格雷300mg負(fù)荷量，以后75mg/d，維持12個(gè)月（Ⅰ，A）。如年齡＞75歲，則用氯吡格雷75mg，以后75mg/d，維持12個(gè)月（Ⅰ，A）。STEMI合并房顫需持續(xù)抗凝治療的直接PCI患者，建議應(yīng)用氯吡格雷600mg負(fù)荷量，以后每天75mg（Ⅱa，B）。

　　非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）：除非有極高出血風(fēng)險(xiǎn)等禁忌證，在阿司匹林基礎(chǔ)上應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用1種P2Y12受體抑制劑，并維持至少12個(gè)月（I，A）。選擇包括替格瑞洛（180mg負(fù)荷劑量，90mg、2次/d維持）或氯吡格雷（負(fù)荷劑量300～600mg，75mg/d維持）（I，B）。

　　二、首劑減量

　　1.概念

　　有些藥物作用較強(qiáng)烈，首劑藥物如按常規(guī)劑量給予，容易導(dǎo)致患者不耐受，即首劑效應(yīng)或首劑綜合征。為避免首劑效應(yīng)的發(fā)生，對(duì)某些藥物須采取“首劑減量”法。引起首劑效應(yīng)的常見藥物主要是抗高血壓藥物、冠心病和心力衰竭治療藥物等。

　　2.藥物舉例

　　α受體阻滯劑——哌唑嗪

　　口服，一次0.5～1mg，每日2～3次（首劑為0.5mg，睡前服）。逐漸按療效調(diào)整為一日6～15mg，分2～3次服，每日劑量超過20mg后，療效不進(jìn)一步增加。

　　本品可引起暈厥，大多數(shù)由體位性低血壓引起，偶發(fā)生在心室率為100～160次/分的情況下，通常在首次給藥后30～90分鐘或與其他降壓藥合用時(shí)出現(xiàn)。低鈉飲食與合用β受體阻滯劑的患者較易發(fā)生。如果將首次劑量改為0.5mg，臨睡前服用，可防止或減輕這種不良反應(yīng)；在給本藥前一天停止使用利尿藥，也可減輕“首劑現(xiàn)象”。這種副作用有自限性，多數(shù)情況下不會(huì)再發(fā)生。眩暈和嗜睡可發(fā)生在首次服藥后，在首次服藥或加量后第一日應(yīng)避免駕車和危險(xiǎn)的工作。目眩可發(fā)生于體位由臥位變?yōu)榱⑽粫r(shí)，緩慢起床可避免。

　　鈣離子拮抗劑——硝苯地平

　　劑量應(yīng)視患者的耐受性和對(duì)心絞痛的控制情況逐漸調(diào)整。過量服用硝苯地平可導(dǎo)致低血壓。建議從小劑量開始服用，一般首劑用量10mg/次，一日3次口服。通常調(diào)整劑量需7~14天。

　　血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑——依那普利

　　原發(fā)性高血壓：根據(jù)高血壓的嚴(yán)重程度，起始劑量為10~20mg，每日1次。對(duì)輕度高血壓，建議起始劑量為每日10mg。治療其他程度的高血壓，起始劑量為每日20mg。常用維持量為20mg/日，根據(jù)病人的需要，可調(diào)整至最大劑量每日40mg。

　　心衰/無癥狀性左心室功能不全：有癥狀的心衰或無癥狀的左心室功能不全病人，起始劑量為2.5mg，并應(yīng)在密切的醫(yī)療監(jiān)護(hù)下服用，以確定其對(duì)血壓的起始效應(yīng)。如果沒有發(fā)生癥狀性低血壓或癥狀性低血壓已得到有效的處理，應(yīng)根據(jù)病人的耐受情況將劑量逐漸增加到常用的20mg維持劑量，1次或分2次服用。這一劑量調(diào)整可經(jīng)過2~4周的時(shí)間完成。若仍存在部分的心衰體征和癥狀，劑量遞增過程還可以加快。

　　血管緊張素II受體阻滯劑——厄貝沙坦

　　通常建議的初始劑量和維持劑量為每日150mg，飲食對(duì)服藥無影響。但對(duì)某些特殊的病人，特別是進(jìn)行血液透析和年齡超過75歲的病人，初始劑量可考慮用75mg。使用厄貝沙坦150mg每天一次不能有效控制血壓的患者，可將本品劑量增至300mg，或者增加其它抗高血壓藥物。

　　β受體阻滯劑——美托洛爾片

　　心絞痛開始一次25~50mg，一日2~4次；以一周為間隔逐漸加量直到達(dá)到目標(biāo)劑量；最大日劑量400mg，分3次服。

　　心力衰竭應(yīng)在使用洋地黃和/或利尿劑等抗心衰的治療基礎(chǔ)上使用本藥；起初一次6.25mg，一日2~3次，以后視臨床情況每數(shù)日至一周一次增加6.25~12.5mg，一日2～3次，最大劑量可用至一次50～100mg，一日2次。

　　阿托伐他汀

　　適應(yīng)證包括高膽固醇血癥和冠心病。常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長。最大劑量為80mg，每日一次。

　　瑞舒伐他汀

　　適應(yīng)證包括原發(fā)性高膽固醇血癥、混合型血脂異常、純合子家族性高膽固醇血癥等。常用起始劑量為5mg，每日一次；需要更強(qiáng)效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)的劑量水平。每日最大劑量為20mg。

　　三、首劑加減使用需謹(jǐn)慎

　　首劑加減有必要，但并非每種藥都應(yīng)首劑加倍或減量，應(yīng)用必須謹(jǐn)慎。

　　1．在眾多藥物中只有少數(shù)藥才能首劑加倍，不加選擇地首劑加倍，反而有可能造成病人中毒。

　　2．首劑加倍并非適合所有人，對(duì)于老人、年幼者等特殊人群或者肝腎功能衰退患者，首劑加倍服用反而會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害。

　　3．需根據(jù)病種決定是否需要首劑加倍。

　　4．藥物治療窗窄的藥物首劑加倍必須謹(jǐn)慎，監(jiān)測(cè)血藥濃度，以免出現(xiàn)中毒。比如地高辛的治療窗窄，血清有效濃度為0.8～2.0ng/ml，大于2.0～2.5ng/ml時(shí)應(yīng)警惕藥物過量或中毒反應(yīng)。

　　5．有的藥物首劑效應(yīng)的發(fā)生率與用藥的劑量有關(guān)，開始用藥的劑量越大，首劑效應(yīng)的發(fā)生率越高。因此，對(duì)于具有這種性質(zhì)的藥物，其用量應(yīng)從小劑量開始，根據(jù)病情和耐受情況逐漸加大到一般治療劑量較為安全。