糖尿病不可怕，可怕的是它帶來的一系列并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、卒中、心血管疾病、神經(jīng)病變、糖尿病腎病等。而根據(jù)相關(guān)的研究，糖尿病腎病已經(jīng)成為了終末期腎病的首位原因。

臘月，眾多內(nèi)分泌大咖齊聚山城重慶，舉行了新一期的“合享沙龍”。大會(huì)由來自重慶醫(yī)科大學(xué)附二院的楊剛毅教授主持，來自重慶醫(yī)科大學(xué)附二院的劉東方教授就早期聯(lián)合治療與糖尿病腎病患者的血糖管理闡述了自己的見解與經(jīng)驗(yàn)，與會(huì)的各位學(xué)者專家也對(duì)此展開了激烈探討。

糖尿病合并癥預(yù)防：早期強(qiáng)化治療或?qū)②A先機(jī)

說起2型糖尿?。?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/' target='_blank'>T2DM）早期聯(lián)合用藥，就必須要提到UKPDS研究，它是第一個(gè)關(guān)注T2DM新診斷患者，嚴(yán)格血糖控制對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥影響的研究，該研究的發(fā)布也奠定了今天二甲雙胍作為一線治療路徑的基礎(chǔ)。UKPDS10年結(jié)果表明：早期強(qiáng)化治療是可以顯著降低糖尿病相關(guān)的微血管病變，心肌梗死及任何原因引起的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。該研究衍生出了“早期血糖管理會(huì)帶來長(zhǎng)期獲益”的觀點(diǎn)。后續(xù)也陸續(xù)開展了其他的強(qiáng)化治療研究，VADT研究15年結(jié)果表明：在VADT人群中，血糖控制和主要心血管事件之間的關(guān)聯(lián)幾乎可以被近3年的平均HbA1c水平所解釋，沒有證據(jù)提示前期5.6年的強(qiáng)化血糖控制有“代謝記憶”效應(yīng)[2]。

為什么兩份研究會(huì)得出不一樣的結(jié)論？

專家認(rèn)為原因是研究對(duì)象不同，只有UKPDS研究納入的是新診斷T2DM患者，而其他VADT/ACCORD研究納入的是病程超過10年以上，且有半數(shù)患者已經(jīng)合并血管病變的患者，這就說明：治療時(shí)機(jī)很關(guān)鍵，如果希望患者在未來有好的心血管獲益，就要盡可能早地進(jìn)行早期的血糖管理。

其實(shí)對(duì)于T2DM早期聯(lián)合治療，國(guó)內(nèi)外各大指南均已經(jīng)有推薦：2019AACE/ACE指南：?jiǎn)嗡幹委?個(gè)月不達(dá)標(biāo)或HbA1c>7.5%即可早期聯(lián)合治療[3]（圖2）。2019ADA糖尿病診療指南：對(duì)實(shí)際HbA1c比目標(biāo)HbA1c≥1.5%的患者啟動(dòng)早期聯(lián)合治療[4]。

UPKDS、ADOPT、VERIFY都是針對(duì)早期T2DM患者的研究，但唯有今年9月在第55屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)上公布的VERIFY研究是采取聯(lián)合治療，選取的藥物是二甲雙胍+二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，從研究結(jié)果來看，相比傳統(tǒng)階梯治療，早期聯(lián)合有助于克服臨床惰性，減少高血糖暴露時(shí)間[6]。

其主要終點(diǎn)結(jié)果顯示：與二甲雙胍單藥治療相比，維格列汀（50mg，每天兩次）與二甲雙胍（個(gè)體化劑量1000~2000mg，每天）早期聯(lián)合可顯著減少起始治療失敗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)49%（HR=0.51P<0.0001）。且相對(duì)于單藥起始治療的策略，采用早期聯(lián)合策略的患者將會(huì)多獲得2年血糖良好控制的時(shí)間[7]。

次要終點(diǎn)顯示：當(dāng)所有患者接受聯(lián)合治療時(shí)，早期聯(lián)合治療策略也顯示出較低的繼發(fā)失敗率。早期聯(lián)合治療組與二甲雙胍單藥治療組安全性無差異，均顯示出良好的耐受性和安全性，兩組低血糖發(fā)生率均低。

VERIFY研究為后續(xù)的指南制定提供了更多早期聯(lián)合治療的證據(jù)，研究結(jié)果的后續(xù)分析正在進(jìn)行中，未來幾個(gè)月將在國(guó)際和地區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)議以及科學(xué)期刊上公布數(shù)據(jù)，期待它的大放異彩。

糖尿病腎病患血糖管理，“武器”選擇是關(guān)鍵

《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》指出，中國(guó)成人T2DM患者糖尿病腎病患病率約為10%~40%[8]，且隨病程進(jìn)展逐年升高（圖4）。越來越多的研究開始關(guān)注腎臟終點(diǎn)，如何更好地管理糖尿病腎病患者的血糖，儼然成為了內(nèi)分泌醫(yī)生不可或缺的“功夫”。

圖4中國(guó)糖尿病患者糖尿病腎臟疾病患病情況

劉東方教授表示，在臨床上T2DM合并慢性腎臟病的患病率很高，且嚴(yán)重的影響了病人的生活質(zhì)量，糖尿病是終末期腎病的首要原因，所以在降糖藥的選擇中也需權(quán)衡利弊，選用有利于控制并發(fā)癥或不加重并發(fā)癥的抗高血糖藥物。糖尿病腎病臨床使用口服降糖藥物有3個(gè)關(guān)注點(diǎn)：

藥量蓄積：對(duì)于中重度腎功能不全的患者，使用降糖藥物，由于患者腎功能不全，會(huì)不會(huì)造成藥量的蓄積，給患者帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)？

藥量剩余：對(duì)于T2DM血液透析患者，透析后患者的體內(nèi)藥量是否有損失，會(huì)不會(huì)造成嚴(yán)重的低血糖事件？

安全性：降糖藥會(huì)不會(huì)給患者帶來其他額外風(fēng)險(xiǎn)，如心血管、肝、腎等？

最新日本真實(shí)世界研究：DPP-4抑制劑是門診單藥處方最多的藥物（56.8%）；在合并有腎臟疾病的患者或者合并有冠心病和卒中的患者處方最多[9]。使用pudmed檢索，統(tǒng)計(jì)DPP-4抑制劑中在腎功能不全患者中相應(yīng)的試驗(yàn)，維格列汀用于腎功能不全患者的研究是納入患者數(shù)量多，患者類型全面，多個(gè)研究表明維格列汀心腎功能不全患者血管、肝臟、腎臟等安全性良好[10-14]。其主要代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151沒有藥理活性，對(duì)機(jī)體無損害，因此不會(huì)引起藥量的蓄積、不會(huì)給患者帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

2019年中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南對(duì)于現(xiàn)有的除胰島素外的降糖藥物做了總結(jié)，目前除胰島素外的口服降糖藥物選擇很多，但真正適用于終末期腎病、透析患者的卻不多[16]。

對(duì)于透析患者，血液透析可去除維格列汀至有限水平（給藥后4小時(shí)經(jīng)3~4小時(shí)血液透析為3%）；透析可去除其主要水解代謝產(chǎn)物（LAY151），維格列汀無法通過透析去除；所以T2DM血液透析患者，服用維格列汀基本不會(huì)造成藥量的損失[15]。同時(shí)，長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，無論是起始服用維格列汀，或是替代服用維格列汀，T2DM血液透析患者的糖化白蛋白(GA)水平均有明顯的改善[17]。

討論與總結(jié)

在專家們精彩的分享之后，會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)展開了激烈的討論。有專家認(rèn)為糖尿病腎病患者的血糖控制應(yīng)遵循個(gè)體化原則，選擇藥物時(shí)需要考慮腎小球?yàn)V過率（eGFR）值，在針對(duì)4-5期的糖尿病腎病患者選擇降糖方案時(shí)，更應(yīng)該考慮以GA進(jìn)行評(píng)估。治療時(shí)，選擇對(duì)腎臟安全的藥物是基礎(chǔ)。

DPP-4抑制劑目前在臨床中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，糖尿病合并各期腎病均可使用，維格列汀因其循證豐富在臨床使用中更有優(yōu)勢(shì)。在場(chǎng)專家表示認(rèn)可早期聯(lián)合的重要性，但也需應(yīng)具體情況而定，尤其對(duì)老年患者，HbA1c控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬。各類并發(fā)癥往往是影響患者生活質(zhì)量的重要因素，早期強(qiáng)化聯(lián)合治療能搶占預(yù)防先機(jī)，帶來長(zhǎng)期獲益。

大會(huì)的最后楊剛毅教授對(duì)本次沙龍進(jìn)行了總結(jié)：

早期聯(lián)合治療能夠早期更好的降低HbA1c，增加長(zhǎng)期獲益的幾率。VERIFY研究為這種治療策略優(yōu)于階梯治療在長(zhǎng)期的血糖控制或者減慢糖尿病的進(jìn)展提供了證據(jù)支持。維格列汀對(duì)于糖尿病腎病患者不會(huì)造成藥量的蓄積，血透患者不會(huì)造成藥量的損失，強(qiáng)效降糖同時(shí)兼顧安全性，真正做到賦能糖尿病腎病患者的管理。