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當(dāng)靶向治療遭遇耐藥問題

2018-04-11 來源:肺癌康復(fù)圈  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:無論在腫瘤的哪個階段,都需要及時進(jìn)行基因檢測,基因檢測與腫瘤治療相結(jié)合的模式已成為目前腫瘤管理的新常態(tài)。

 靶向治療因精準(zhǔn)作用于致癌位點(diǎn)而被稱為“生物導(dǎo)彈”。然而,有時候療效顯著的“生物導(dǎo)彈”突然控制不住癌癥,成了“啞炮”?有時候,明明都瞄準(zhǔn)了靶點(diǎn),“生物導(dǎo)彈”卻不起作用?當(dāng)靶向治療遭遇耐藥問題時,我們該怎么辦呢?


原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥
 
知己知彼,百戰(zhàn)不殆。首先,需要了解腫瘤的耐藥類型。腫瘤的耐藥類型有兩種:原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥。
 
原發(fā)性耐藥指的是應(yīng)用分子靶向藥物治療后病情未得到緩解,即無效。例如應(yīng)用吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌患者未顯示出預(yù)期的治療效果,表明該患者存在對于吉非替尼的原發(fā)耐藥。原因可以是腫瘤中沒有藥物靶標(biāo),或本身帶有耐藥突變,如EGFR20號外顯子插入突變或KRAS突變;或雖然EGFR靶標(biāo)陽性,但豐度很低,不是腫瘤發(fā)生的主要原因。
 
將腫瘤細(xì)胞比喻成一個不會游泳的人,靶向藥物(如吉非替尼)比喻成水,不會游泳的人下水會溺死,但是,當(dāng)他帶上游泳圈(如KRAS突變或EGFR20號外顯子插入突變等)時,他就不怕水了。
 
繼發(fā)性耐藥指的是開始服用靶向藥物時是有效的,但經(jīng)過一段時間(1年左右),腫瘤疾病又進(jìn)展了。例如非小細(xì)胞肺癌患者接受吉非替尼治療完全緩解后在1年后復(fù)發(fā)。典型的例子就是EGFRT790M突變導(dǎo)致的耐藥,此時,該患者已經(jīng)不適合吉非替尼這樣第一代EGFR-TKI治療了。
 
就像一個不會游泳的人(EGFR突變腫瘤)下水(EGFR靶向藥物)會溺死,但是,他在水中掙扎著卻最終學(xué)會了游泳(獲得新突變,如EGFRT790M)。

道高一尺魔高一丈
 
大量的臨床研究表明,靶向藥物治療使用一年左右,大部分患者不可避免的產(chǎn)生耐藥。以非小細(xì)胞肺癌為例,EGFR突變患者在使用吉非替尼治療一年后,出現(xiàn)了T790M耐藥,接著使用針對T790M耐藥的奧希替尼治療,隨后患者又可能出現(xiàn)C797S/L798I突變導(dǎo)致的耐藥。相應(yīng)地,科學(xué)家為了解決靶向治療耐藥問題,也在不斷地開發(fā)新一代的靶向藥物。
 
腫瘤的耐藥問題是一個不斷與靶向藥物“抗?fàn)?rdquo;和自我“進(jìn)化”的過程。這個過程就像殺毒軟件和木馬病毒一樣,結(jié)果往往是道高一尺魔高一丈,雙方不斷地升級、抗?fàn)?hellip;…

腫瘤的耐藥檢測
 
基因檢測的對象可以分為兩大類:組織和體液,對應(yīng)的檢測技術(shù)可以分為組織活檢和液體活檢兩大類。
 
組織活檢:通過檢測腫瘤組織樣本來分析腫瘤細(xì)胞的基因突變狀態(tài)。
 
經(jīng)典的檢測方法,臨床應(yīng)用基礎(chǔ)好。
 
首先要獲得組織樣本,包含手術(shù)過程中腫瘤組織樣本和穿刺活檢樣本。
 
面對復(fù)發(fā)性腫瘤一般并不合適手術(shù)或穿刺,比如腦轉(zhuǎn)移。同時,手術(shù)或穿刺存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),無法反復(fù)多次取樣
 
液體活檢:通過對血液中的游離腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞或外泌體等來分析腫瘤細(xì)胞的基因突變狀態(tài)。
 
新興的檢測技術(shù),目前主流的策略是分析血液中游離的腫瘤DNA(ctDNA)
 
無需手術(shù)和穿刺,僅需采集外周血即可,風(fēng)險(xiǎn)低,可反復(fù)取樣
 
組織活檢和液體活檢就像唐氏篩查的“羊水穿刺”和“無創(chuàng)篩查”。兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)。對于耐藥監(jiān)測中需要反復(fù)取樣監(jiān)測的情況,液體活檢無疑解決了組織活檢重復(fù)取樣困難的問題。因此,液體活檢在實(shí)時監(jiān)控腫瘤突變,及早發(fā)現(xiàn)耐藥突變方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

液體活檢技術(shù)知多少
 
在腫瘤靶向治療的耐藥監(jiān)測中,液體活檢扮演著重要的角色,其中ctDNA檢測技術(shù)是目前主流的也是較為成熟的檢測技術(shù)。
 
根據(jù)液體活檢專家共識,ctDNA檢測的技術(shù)主要有ARMS技術(shù)(包括Super-ARMS)、第二代測序(NGS)和數(shù)字PCR(ddPCR,包括BEAMing技術(shù))。
 
ARMS技術(shù):目前歐盟及中國CFDA批準(zhǔn)用于臨床的血液檢測方法,更是血液EGFR突變檢測專家共識推薦的技術(shù)。
 
檢測已知突變,檢測通量有限(10個基因以內(nèi))
 
具有簡便快速,特異性好,技術(shù)普及度高等特點(diǎn),非常適合醫(yī)院廣泛開展。
 
Super-ARMS是ARMS技術(shù)的升級版,敏感度進(jìn)一步提高。
 
NGS技術(shù):在腫瘤耐藥突變的監(jiān)測與研究等領(lǐng)域有很大的應(yīng)用潛力。
 
可檢測未知突變且檢測基因數(shù)量不受限,在檢測靈敏度方面亦有潛力可以挖掘。
 
專業(yè)要求高,有待技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化,信息解讀難,檢測時間長,費(fèi)用高。
 
尚無產(chǎn)品獲批應(yīng)用于臨床檢測。
 
數(shù)字PCR技術(shù):適合于血液檢測的高靈敏度檢測技術(shù)。
 
檢測已知突變,檢測通量較低,且不能檢測融合變異;
 
具有極高的敏感性,可絕對定量;
 
尚無產(chǎn)品獲批應(yīng)用于臨床檢測。
 
原則上,每次腫瘤出現(xiàn)耐藥或者是腫瘤復(fù)發(fā)都需要重新進(jìn)行一次基因檢測,在技術(shù)選擇上,ARMS、NGS、數(shù)字PCR技術(shù)各有千秋,不同的技術(shù)選擇代表著不同的訴求和結(jié)果。
 
就像男人和女人購買一條褲子(檢測出基因突變),男人(如ARMS、數(shù)字PCR)目標(biāo)明確,針對需求直接到賣褲子的商店買(直接檢測已知的可指導(dǎo)治療的耐藥突變),這種方式時間短,花費(fèi)少,結(jié)果明確。女人(如NGS)先把整個商場逛一圈,最終除了褲子,還買了鞋子、衣服等(除了已知的突變(褲子)外,還能找到其他未知的突變(鞋子和衣服))。這種方式時間長、花費(fèi)多,可能會買些沒有用的東西。

基因檢測和腫瘤治療相結(jié)合已成為腫瘤管理的新常態(tài)
 
腫瘤的耐藥突變是一個永恒的話題,與腫瘤的抗?fàn)幰彩且粋€不斷調(diào)整戰(zhàn)略的過程,而戰(zhàn)略的調(diào)整依賴于基因檢測。
 
基因檢測技術(shù)就像探照燈一樣,識別腫瘤基因特征,為腫瘤治療方案的制定指明方向。其中液體活檢技術(shù)的發(fā)展為腫瘤的耐藥檢測帶來了新的曙光,為腫瘤治療實(shí)現(xiàn)向慢性病管理的模式轉(zhuǎn)變帶來了新希望。
 
總之,無論在腫瘤的哪個階段,都需要及時進(jìn)行基因檢測,基因檢測與腫瘤治療相結(jié)合的模式已成為目前腫瘤管理的新常態(tài)。
 
然而,眾多病友對于基因檢測和靶向藥還是一知半解,盡管我們也發(fā)了幾次這方面的知識,但是圈子里依然有很多病友(家屬)在問,為此,拜托大家花幾分鐘幫忙填一下以下問卷,方便我們之后更有針對性地為大家推送基因檢測和靶向藥方面的文章,如果您有任何關(guān)于這方面的想法或需求,可以給我們留言,感謝!
 
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