雙相情感障礙在女性孕期和產(chǎn)后期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，癥狀發(fā)作迅速，尤其是產(chǎn)后期，并可伴有精神病特征。孕期和產(chǎn)后雙向情感障礙病情和治療復(fù)雜，疾病和藥物對(duì)孕婦和胎兒的利弊要從胎兒致畸性，分娩時(shí)并發(fā)癥，新生兒、嬰兒時(shí)期生長(zhǎng)發(fā)育方面仔細(xì)權(quán)衡。因?yàn)闋顩r復(fù)雜，醫(yī)生往往選擇停用藥物，但這也會(huì)導(dǎo)致很多不良后果。疾病和治療不僅影響孕婦和胎兒，還有其他子女、配偶和家庭，這也使得決策更加復(fù)雜。

停藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高

雙相情感障礙是產(chǎn)后精神病的主要危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，孕期女性與非懷孕女性停用鋰鹽后的雙向情感障礙復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似（52vs58%）；但是產(chǎn)后停用鋰鹽復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大大增加，為非懷孕女性的三倍以上（70vs24%），多數(shù)為抑郁或者混合相發(fā)作。前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，處于心境正常的孕期女性，停用情感穩(wěn)定劑復(fù)發(fā)率達(dá)85.5%，大多數(shù)發(fā)作于前三個(gè)月，74%表現(xiàn)出嚴(yán)重抑郁和混合相發(fā)作，37%的未停藥孕期女性患者也會(huì)復(fù)發(fā)。除了停藥，其他疾病和先前的產(chǎn)后發(fā)作也是雙相復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

藥物管理

1、鋰鹽

鋰鹽是治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作和躁狂最有效的藥物之一。國(guó)際鋰鹽兒童注冊(cè)系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)顯示鋰鹽所致心臟畸形是正常的400倍，包括埃森博格綜合征。鋰鹽在孕期和產(chǎn)后療效顯著。鋰能夠自由穿過(guò)胎盤并在母親和臍帶血清間平衡。

有觀察性研究發(fā)現(xiàn)早孕期鋰鹽心臟畸形的發(fā)生率是0.05%~0.1%，比自然畸形率（0.005%）要高，也有研究發(fā)現(xiàn)孕早期鋰暴露與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。鑒于鋰鹽治療可能的心臟缺陷風(fēng)險(xiǎn)，建議16-18周開始進(jìn)行超聲波和胎兒心電圖監(jiān)測(cè)。鋰相關(guān)的圍產(chǎn)期并發(fā)癥，通常包括鎮(zhèn)靜。一項(xiàng)小型前瞻性研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)鋰血清水平高于0.64mEq/L，新生兒神經(jīng)和呼吸問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)增加。有案例報(bào)道出現(xiàn)新生兒高膽紅素血癥、心律失常、甲狀腺功能減退和尿崩癥。分娩前使用鋰鹽，胎兒出生后可能增加TSH、BUN和肌酐水平，建議監(jiān)測(cè)母乳喂養(yǎng)的嬰兒的鋰水平、TSH和腎功能。

鋰鹽使用建議：

懷孕期間，母體血清水平應(yīng)保持在治療范圍。建議建立孕前基線后每月監(jiān)測(cè)，除非臨床指示這樣做增加脫水高風(fēng)險(xiǎn)。孕期鋰劑量通常需要增加，建議在最后一個(gè)月每周檢查，一方面因?yàn)榍宄试黾樱硪环矫娲嬖诓l(fā)癥可能性。

分娩時(shí)，應(yīng)檢查母體鋰含量，應(yīng)注意確保充分水化。避免使用非甾體抗炎和其他腎毒性藥物。分娩后，鋰劑量應(yīng)立即降低30-50%。鋰水平應(yīng)在分娩后24小時(shí)和每次劑量調(diào)整后監(jiān)測(cè)。不推薦分娩前停用鋰鹽。

2、丙戊酸

丙戊酸鹽在懷孕期間，特別是前三個(gè)月，會(huì)導(dǎo)致重大的先天缺陷，總體發(fā)生率約11%，常見的有神經(jīng)管缺陷、脊柱裂、顱面骨畸形、尿道下裂、心臟和四肢缺陷，并與高劑量有關(guān)（>1000mg/d）。懷孕前開始補(bǔ)充葉酸可以降低神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)，盡管有些爭(zhēng)議但在指南中是推薦的。

對(duì)癲癇婦女的研究發(fā)現(xiàn)，早期三個(gè)月丙戊酸鈉與0.6%至2%的神經(jīng)管缺陷發(fā)生率、生殖器畸形增加有關(guān)。孕期前三個(gè)月接受丙戊酸單藥治療的患者，出現(xiàn)畸形的發(fā)生率為9.3％，畸形的相對(duì)危險(xiǎn)度為9.0。與拉莫三嗪相比，畸形率隨著丙戊酸鈉劑量的增加而增加?？赡芤鸨焖峋C合征，包括面腭裂、心臟缺陷、肢體缺陷、尿道下裂和異常面部特征。丹麥的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)懷孕期間使用丙戊酸更可能發(fā)展自閉癥或自閉癥譜系障礙。

丙戊酸使用建議：

孕期哺乳期盡可能避免丙戊酸。FDA在2009年發(fā)出警告，女性使用丙戊酸應(yīng)當(dāng)避孕，對(duì)有生育潛力的女性只有當(dāng)其他治療無(wú)效，方可用于癲癇或雙相情感障礙。如果必須使用，推薦懷孕前及期間補(bǔ)充葉酸；哺乳期丙戊酸鹽安全性良好。建議記錄患者的病史，包括對(duì)以前藥物試驗(yàn)的反應(yīng)、家族史、臨床表現(xiàn)。

3、拉莫三嗪

拉莫三嗪是新型藥物中最為廣泛研究和使用的。因?yàn)閼言袝r(shí)血液動(dòng)力學(xué)的改變，拉莫三嗪的代謝也受到影響。北美AED藥物登記處報(bào)告，拉莫三嗪增加腭裂風(fēng)險(xiǎn)（0.45%）。歐洲一項(xiàng)調(diào)查了390萬(wàn)個(gè)出生兒，發(fā)現(xiàn)使用拉莫三嗪?jiǎn)我恢委煹碾窳寻l(fā)生率為0.47/1000。英國(guó)癲癇和妊娠登記系統(tǒng)的前瞻性研究，拉莫三嗪?jiǎn)我化煼ㄏ忍煨曰蔚陌l(fā)生率為2.3%。

在最近的報(bào)告中，沒(méi)有觀察到劑量反應(yīng)關(guān)系?？拱d癇藥物的神經(jīng)發(fā)育作用研究（NEAD）報(bào)告，相比于丙戊酸，暴露于拉莫三嗪?jiǎn)我化煼ǖ膬和哂休^高的智商和記憶能力、語(yǔ)言能力，以及非言語(yǔ)能力，平均IQ為108。未發(fā)現(xiàn)增加神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)。

拉莫三嗪使用建議：

懷孕期間雌激素水平升高與葡萄糖醛酸化相關(guān)，導(dǎo)致拉莫三嗪清除率逐漸增加。女性癲癇患者懷孕后，拉莫三嗪的劑量平均增加2.5倍。在分娩之后的幾天內(nèi)，拉莫三嗪清除率降低，血漿水平升高。在產(chǎn)后前2至3個(gè)周血藥濃度水平持續(xù)增加，需要減少劑量以避免毒性。推薦檢測(cè)孕前血藥濃度，指導(dǎo)孕期增加劑量，分娩2周后逐漸減量。哺乳期服用拉莫三嗪，母乳喂養(yǎng)的不良事件很少，支持母乳喂養(yǎng)。建議補(bǔ)充4mg/d的葉酸。

4、抗精神病藥

抗精神病藥包括奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、魯拉西酮和氯氮平等可用于雙相情感障礙。加拿大的一項(xiàng)前瞻性研究包括151孕期前三個(gè)月使用奧氮平、利培酮、喹硫平或者氯氮平的胎兒畸形率為0.9%，對(duì)照組為1.5%。瑞典一項(xiàng)對(duì)早期使用抗精神病藥的147名孕婦研究發(fā)現(xiàn)，主要畸形率為4.1%。2014年丹麥研究發(fā)現(xiàn)，孕期前三個(gè)月使用奧氮平或喹硫平的畸形率分別為3.5%和3.6%，與對(duì)照沒(méi)有顯著差異。

薈萃研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗精分藥物與胎兒畸形率的相關(guān)性。但有研究發(fā)現(xiàn)，孕期使用抗精神病藥后最常見的不良反應(yīng)是產(chǎn)婦體重增加、妊娠糖尿病、高血壓、代謝綜合征，胎兒也會(huì)較同月齡的體積更大。

總體上，奧氮平引起體重增加可能性更大，利培酮的高催乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)更高。除了氯氮平和魯拉西酮的FDA妊娠藥物分級(jí)是B級(jí)之外，其余非典型抗精神病藥物是C級(jí)。該類藥物分泌到乳汁的量各異，總體上嬰兒藥物濃度較低但也有不良反應(yīng)報(bào)道。推薦哺乳期間使用最低有效劑量。

5、電休克療法

電休克療法（ECT）是治療嚴(yán)重精神疾病孕婦的另一選擇。治療的病癥包括嚴(yán)重抑郁、躁狂和精神病，特別是暴力、緊張或精神抑制性惡性綜合征?？傮w上來(lái)說(shuō)，電休克對(duì)抑郁癥和雙相情感障礙都是很有效的，大約有50%~75%的緩解率。最近一項(xiàng)meta分析，納入67項(xiàng)研究，總計(jì)167例病人，29%有嬰兒相關(guān)不良反應(yīng)，例如心率減慢、早產(chǎn)等，平均治療次數(shù)9.4，有一半的患者處于懷孕4~6月，胎兒死亡率為7.1%，但沒(méi)有遠(yuǎn)期療效的評(píng)估。

急性期治療時(shí)應(yīng)該考慮ECT，特別是在嚴(yán)重脫水和營(yíng)養(yǎng)不良狀況，以及患者拒絕藥物治療或未能對(duì)其作出反應(yīng)。從1941年到2009年發(fā)表的案例來(lái)看，ECT在孕婦和胎兒的不良事件很少。

基本原則

懷孕和產(chǎn)后的藥物治療方案根據(jù)患者及其家庭的需要制定，保持患者精神狀態(tài)穩(wěn)定是藥物治療的第一要?jiǎng)?wù)，在此基礎(chǔ)上再權(quán)衡藥物的利弊。

在每次訪問(wèn)時(shí)，建議記錄患者最后一次月經(jīng)期和避孕方法。對(duì)可能懷孕的患者，提前制定治療策略。盡快進(jìn)行知情同意討論，嚴(yán)謹(jǐn)記錄病史和治療建議。密切監(jiān)測(cè)病人，調(diào)整孕期和產(chǎn)后藥物劑量，盡可能避免使用丙戊酸，維持治療水平，避免毒性。建議病人避免睡眠剝奪，解決心理壓力。如果病人病情穩(wěn)定并選擇母乳喂養(yǎng)，建議夜間他人喂養(yǎng)嬰兒，以減少產(chǎn)后失眠相關(guān)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

保持母親在懷孕、分泌、哺乳期間的精神狀況穩(wěn)定；

每次評(píng)估的內(nèi)容都要包括輕躁狂、躁狂、抑郁癥狀，注意患者往往因抑郁而不是躁狂去尋求幫助；

懷孕期間不宜嘗試新藥，因?yàn)闀?huì)增加暴露風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整藥物應(yīng)在考慮懷孕前進(jìn)行；

患者及家庭是最終的決策者，應(yīng)充分告知藥物的利弊，疾病對(duì)母親、胎兒和家庭的影響；

懷孕期間的醫(yī)療決策應(yīng)充分考慮產(chǎn)后及哺乳期的治療；

藥物的致畸性分類和哺乳分類值得參考，但它們所包含的信息也是不完整的；

考慮疾病對(duì)病人其他子女、配偶及家庭的影響；

教育患者及家屬產(chǎn)后管理，如照顧兒童、母親自身保健、哺乳等；

如果患者在服用抗癲癇藥物，考慮懷孕前3個(gè)月改為非典型抗精神病藥，之后再改回抗癲癇藥物；

如果鋰鹽和帕羅西汀是對(duì)患者最有效的藥物，懷孕前三個(gè)月考慮改為拉莫三嗪或非典型抗精神病藥；

關(guān)注懷孕前三個(gè)月內(nèi)的胎兒超聲。