作為帕金森?。≒D）運(yùn)動(dòng)前期階段的臨床生物標(biāo)志物，非運(yùn)動(dòng)癥狀標(biāo)志著PD患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。與運(yùn)動(dòng)癥狀相比較，臨床醫(yī)生常常會(huì)忽視患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀及其治療。本文主要關(guān)注與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的臨床問題及其仍未得到滿足的治療需求。

　　目前存在的問題

　　臨床醫(yī)生經(jīng)常會(huì)忽視PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，也不與患者討論其重要的這類癥狀，如抑郁、焦慮、疲勞和睡眠障礙等。高達(dá)62%的PD患者沒有報(bào)告過非運(yùn)動(dòng)性癥狀，如冷漠、痛苦、性功能障礙、大便失禁或睡眠障礙等。

　　事實(shí)上，PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀很常見，甚至可能是其首要表現(xiàn)。PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀報(bào)告不足具有重要的臨床和社會(huì)意義，因?yàn)檫@類癥狀大多可以治療。

　　PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀有哪些？

　　PD廣泛的神經(jīng)病理學(xué)變化，可使患者出現(xiàn)從胃腸道功能紊亂到睡眠障礙、從認(rèn)知障礙到情感淡漠和抑郁等的廣泛癥狀。此外，一些癥狀還與患者的藥物治療有關(guān)。因此，很難將PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀歸結(jié)為一個(gè)單一的類別。而本文建議將其作以下分類。

　　有些癥狀可能會(huì)有重疊：例如，幻覺可為晚期疾病癥狀的組成部分，也可見于PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)型患者。

　　PD可以分為臨床前期（有分子或影像學(xué)標(biāo)志物表現(xiàn)）、運(yùn)動(dòng)前期（有非運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)，表2）和運(yùn)動(dòng)期（其表現(xiàn)只是PD的“冰山一角”）。

　　盡管一些非運(yùn)動(dòng)癥狀主要出現(xiàn)在PD的早期，甚至“運(yùn)動(dòng)前期”階段，但另一些癥狀（如疼痛、疲勞）則會(huì)貫穿于其疾病的全過程，尤其是疾病晚期階段（如癡呆、淡漠、自主神經(jīng)失調(diào)）。

　　研發(fā)強(qiáng)大的生物標(biāo)志物并確定運(yùn)動(dòng)前期非運(yùn)動(dòng)癥狀的具體預(yù)測(cè)價(jià)值尤其重要。表2顯示了PD運(yùn)動(dòng)前期患者報(bào)告的非運(yùn)動(dòng)癥狀示例。

　　流行病學(xué)

　　非運(yùn)動(dòng)癥狀自評(píng)量表（NMSQuest）和帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表（NMSS）均可用于PD患者總體負(fù)擔(dān)的評(píng)估。世界各地用其評(píng)估非選擇性PD人群非運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)研究，并顯示這些癥狀對(duì)不同文化、種族和醫(yī)院背景的患者均有重要意義。

　　此外，有些癥狀，如疲勞、流涎和白天過度嗜睡等，在PD患者中也明顯更常見。

　　生物標(biāo)志物

　　目前已有多個(gè)建議的生物標(biāo)志物，但其都處于研究階段。采用NMSQuest和經(jīng)過驗(yàn)證的床邊自主評(píng)分（SCOPA-autonomic）等臨床工具，聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室檢查（如氣味鑒別試驗(yàn)），可使PD患者在就診時(shí)的生物標(biāo)志物診斷靈敏度和特異性達(dá)到90%以上。

　?。ˋ）顯示10例未經(jīng)治療的PD患者；這些患者的乙狀結(jié)腸和直腸活檢標(biāo)本（A，B）均顯示α-突觸核蛋白和3-硝基-酪氨酸（一種線粒體應(yīng)激的標(biāo)志物）為陽(yáng)性。（B）對(duì)照組顯示沒有相關(guān)的染色（E，F(xiàn)）。

　　臨床方案

　　避免在臨床上忽視非運(yùn)動(dòng)癥狀的可能方法

　　首先，不要將NMSQuest之類的評(píng)估工具作為醫(yī)患之間臨床互動(dòng)的全部?jī)?nèi)容。臨床醫(yī)生可以對(duì)患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)進(jìn)行量化分級(jí)，且通常會(huì)要求患者列出其最麻煩的癥狀，并通過藥物、聯(lián)合的保健專家治療、神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)精神科治療等加以處理。

　　HCP=醫(yī)療保健專業(yè)人員；QoL=生活質(zhì)量；PDSS=PD睡眠量表；HADS=醫(yī)院焦慮和抑郁量表；ScopaAUT=PD預(yù)后量表-自主神經(jīng)部分；ICD=沖動(dòng)控制障礙。

　　非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分的年度記錄有助于追蹤這些癥狀的進(jìn)展情況。此外，制藥公司已經(jīng)開發(fā)和發(fā)布了一些替代的患者自我完成性評(píng)估工具，如PD患者健康狀況圖等，但還沒有在PD患者中得到驗(yàn)證。

　　顯示了在臨床上使用這類工具的重要性。患者每個(gè)人都需要一個(gè)不同的管理計(jì)劃，以治療其非運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀。例如，圖4B所引用的患者為Hoehn和Yahr分級(jí)1級(jí)，但NMSQ分級(jí)為4級(jí)，所以，其應(yīng)較圖4A所引用的患者得到更為迅速的轉(zhuǎn)診治療。

　　（A）非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）問卷，未用藥的患者，H&Y分級(jí)1級(jí)，5/30。

　?。˙）非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）問卷，未用藥的患者，H&Y分級(jí)1級(jí)，19/30。

　　使用患者完成的NMSQuest進(jìn)行簡(jiǎn)單的分級(jí)，可以在1~4級(jí)水平的范圍內(nèi)顯示PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)的嚴(yán)重性（如Kings-ISCIII分級(jí)）。目前，特別推薦采用可以影響初級(jí)保健機(jī)構(gòu)治療和篩查行為的NMSQ癥狀負(fù)擔(dān)分級(jí)。

　　非運(yùn)動(dòng)癥狀的分類和亞型

　　基于NMSS的分類也使PD非運(yùn)動(dòng)型的概念日益推廣。和多發(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病一樣，PD的臨床子類化是很重要的。子類化有助于對(duì)PD的臨床癥狀進(jìn)行明確定義，并建立臨床試驗(yàn)時(shí)的患者納入標(biāo)準(zhǔn)。此外，其也有助于對(duì)PD相關(guān)神經(jīng)病理過程異質(zhì)性的理解。

　　PD的運(yùn)動(dòng)亞型組包括：

　　震顫為主型

　　運(yùn)動(dòng)不能為主型

　　姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙型

　　混合型

　　基于PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分和運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分之間的巨大差別，有人已提出了非運(yùn)動(dòng)癥狀的分類方法，其中包括了五個(gè)級(jí)別的非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)水平（表5）和非運(yùn)動(dòng)亞型。

　　PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)

　　除了運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)以外，PD患者也會(huì)有“非運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)”，且二者常常會(huì)相伴發(fā)生。有一些非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)在PD的“關(guān)閉”期加重，一些非運(yùn)動(dòng)癥狀則只在其“關(guān)閉”期出現(xiàn)，如疲勞、抑郁、焦慮、內(nèi)心不安、注意力/集中力受損；而焦慮、抑郁、疲勞和疼痛對(duì)健康相關(guān)生存質(zhì)量均有負(fù)面影響。

　　治療

　　PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀有多種多樣的治療方法。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)都發(fā)布了有關(guān)PD管理的專門文件。同時(shí)，多個(gè)開放標(biāo)簽的研究或比較研究都關(guān)注了最新療法對(duì)于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效，但這些研究的證據(jù)基礎(chǔ)較差（表6）。

　　對(duì)于一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，如焦慮、抑郁、疼痛和疲勞，臨床醫(yī)生必須盡可能確定其是否是非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的一部分。如果是，還要確定這些癥狀是否只在“關(guān)閉”期出現(xiàn)，如果答案仍然是肯定的，那么治療的重點(diǎn)可能需要集中在采用抗帕金森病藥物緩解患者的運(yùn)動(dòng)“關(guān)閉”期上，而不是采用抗抑郁藥或抗焦慮藥。

　　多學(xué)科支持治療

　　對(duì)于流涎、疼痛、性功能障礙、沖動(dòng)控制障礙和認(rèn)知障礙癥狀，由包括PD?？谱o(hù)士、語(yǔ)言和言語(yǔ)治療師、物理治療師、職業(yè)治療師、臨床心理學(xué)家和神經(jīng)精神病學(xué)家在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)來(lái)提供治療最為重要和理想。

　　對(duì)于致殘性或嚴(yán)重的流涎癥狀，語(yǔ)言和言語(yǔ)治療干預(yù)是必要的，旨在勸告患者及時(shí)下咽并保持好頭位。

　　來(lái)自心理學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)醫(yī)生、以及PD?？谱o(hù)士的干預(yù)，對(duì)于嚴(yán)重抑郁、焦慮障礙和沖動(dòng)控制障礙癥狀的管理也是必不可少的。

　　越來(lái)越多的證據(jù)表明，治療合并癥，如高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)與骨質(zhì)疏松等，可確保PD治療的完整性，此外，還應(yīng)監(jiān)測(cè)和治療患者由藥物所致的非運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀綜合征（圖5）。

　　GIT=胃腸道；NMF=非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)；DM=糖尿病；SIBO=小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)；ICD=沖動(dòng)控制障礙；DAWS=多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征。

　　未來(lái)與結(jié)論

　　非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)于經(jīng)治醫(yī)生及其保健專業(yè)同行是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，也仍然是巨大社會(huì)成本下，決定PD患者及其照顧者生活質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵因素。在臨床實(shí)踐中，我們需要有更多的研究，來(lái)認(rèn)識(shí)并有效地管理這些非運(yùn)動(dòng)癥狀。

　　努力闡明非多巴胺能神經(jīng)退行性改變，在PD非運(yùn)動(dòng)癥狀演變過程中所起的作用，可能會(huì)有實(shí)質(zhì)性的幫助。而要做到這一點(diǎn)也是完全可能的，因?yàn)槟壳耙呀?jīng)存在一些廣為人們接受的此類研究工具，只是還缺乏這方面的動(dòng)力和契機(jī)而已。