二甲雙胍，神藥之名絕不虛傳。

除了在糖尿病治療領(lǐng)域無(wú)可撼動(dòng)的地位，二甲雙胍近年來(lái)也被接連發(fā)現(xiàn)抗癌活性。我們也曾為大家介紹過(guò)，為什么二型糖尿病患者易患癌，而二甲雙胍又能抗癌。

不過(guò)真沒(méi)想到神藥能神到這個(gè)地步——本周《分子細(xì)胞》雜志上刊登了MDAnderson癌癥中心華人學(xué)者洪明奇（Mien-ChieHung）團(tuán)隊(duì)的最新研究成果[1]，二甲雙胍竟然能夠?qū)?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.coldnoir.com/nrzl/' target='_blank'>致癌細(xì)胞表達(dá)的PD-L1降解，避免它們“逃脫”免疫系統(tǒng)的“搜查”！

研究者們?cè)谌祟惏┌Y患者中觀察到了對(duì)應(yīng)的現(xiàn)象，在多種癌癥小鼠模型中也確認(rèn)了很好的治療效果！除此以外，將二甲雙胍與CTLA-4抑制劑聯(lián)用，也得到了更好的抗癌效果，說(shuō)明二甲雙胍或許可以作為輔助用藥增強(qiáng)PD-1/PD-L1之外免疫治療的效果！

二甲雙胍到底怎么抗癌？

科學(xué)家們目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些比較籠統(tǒng)的機(jī)制，比如二甲雙胍作用的一個(gè)主要靶點(diǎn)，AMPK，一種激酶，激活它可以抑制mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。2015年，又有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中，二甲雙胍可以維持細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）的活性[2]，這意味著二甲雙胍的抗癌作用，可能與免疫系統(tǒng)也有關(guān)系。

那么就來(lái)驗(yàn)證一下吧！研究者們分別在普通小鼠和具有嚴(yán)重免疫缺陷的小鼠中測(cè)試了二甲雙胍的抗癌效果，果不其然，免疫缺陷小鼠對(duì)二甲雙胍無(wú)動(dòng)于衷，正常小鼠體內(nèi)的腫瘤倒是小了不少，可見二甲雙胍的抗癌作用也和免疫系統(tǒng)有關(guān)。

免疫系統(tǒng)殺傷癌細(xì)胞主要靠的是CD8+T細(xì)胞和它分泌的顆粒酶B，于是研究者又檢測(cè)了T細(xì)胞的數(shù)量和顆粒酶B的水平，只見兩組小鼠之間天差地別，正常小鼠體內(nèi)CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和顆粒酶B水平分別達(dá)到缺陷小鼠的2.2倍和3.45倍！

那二甲雙胍是怎么影響到T細(xì)胞的呢？會(huì)不會(huì)又和它的主要靶點(diǎn)AMPK[3]有關(guān)系？

別說(shuō)，還真是這樣。

原來(lái)PD-L1的成長(zhǎng)過(guò)程也挺難，它從基因轉(zhuǎn)錄翻譯成蛋白，首先要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）經(jīng)過(guò)一系列的糖基化修飾。糖基化是十分重要的，連接上的多糖分子能夠幫助蛋白質(zhì)折疊成正確的三維結(jié)構(gòu)[3]、協(xié)助蛋白質(zhì)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)[4]、還參與某些免疫原蛋白的功能[5]。經(jīng)過(guò)這個(gè)過(guò)程，它才能變成一個(gè)功能齊全的PD-L1，并且搭著細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)絡(luò)輸送到細(xì)胞的表面。

當(dāng)二甲雙胍摻和進(jìn)來(lái)以后，它首先激活A(yù)MPK，AMPK則會(huì)令PD-L1蛋白195號(hào)位上的絲氨酸（S195）磷酸化。多了磷酸基團(tuán)的PD-L1頓時(shí)變得有些陌生，多糖分子們有點(diǎn)錯(cuò)亂，整個(gè)糖基化過(guò)程一言難盡。

自然，糖基化跑偏了的PD-L1功能不全、也不被轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)絡(luò)承認(rèn)，它們沒(méi)法繼續(xù)往下一站高爾基體進(jìn)發(fā)，只能像難民一樣滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)又不是避難所，事實(shí)上它還負(fù)責(zé)回收一些被錯(cuò)誤折疊或者沒(méi)有組裝完整的蛋白質(zhì)，所以這些難民PD-L1很快就被降解了[6]。

哈哈，原來(lái)PD-L1還沒(méi)來(lái)得急穿好衣服出門，就被二甲雙胍堵在門口解決掉了！

其實(shí)這個(gè)新機(jī)制，在以前的研究中也能夠窺得一斑。

研究者分析了另一項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)[7]，在17名接受二甲雙胍治療的乳腺癌患者中，有7名體內(nèi)AMPK活性升高，其中6名PD-L1水平有所下降；另外10人則沒(méi)有表現(xiàn)出AMPK與PD-L1的關(guān)系。

研究者也在小鼠中驗(yàn)證了這個(gè)通路。在PD-L1經(jīng)過(guò)修飾、不能被磷酸化的小鼠中，二甲雙胍的抗癌作用收效甚微，可見磷酸化就是關(guān)鍵。

雖然在這項(xiàng)研究中，只有PD-L1受到了二甲雙胍的制裁，不過(guò)還有許多其他的免疫檢查點(diǎn)蛋白，例如CTLA-4，它們作用通路也各有不同。近年來(lái)，有科學(xué)家提出同時(shí)拮抗這兩種通路，應(yīng)該能夠提高免疫治療的效果[8]。

于是研究者嘗試在小鼠中同時(shí)使用二甲雙胍和CTLA-4抑制劑進(jìn)行治療。在乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌三種癌癥中，這種聯(lián)合療法都取得了更好的治療效果。另外，在早期的實(shí)驗(yàn)中二甲雙胍也能夠降低非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌中的PD-L1水平。

腫瘤負(fù)擔(dān)下降、生存率上升、CTL活性上升，同時(shí)小鼠體重正常、也沒(méi)有可檢測(cè)的肝腎損傷，可見聯(lián)合療法只增療效不增副作用?。?/p>

寫到這里突然有點(diǎn)詞窮，神藥二甲雙胍，也是沒(méi)法再夸了。

從前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，就算阻斷PD-L1的磷酸化，二甲雙胍還是有那么一丟的抗癌作用，可見這也不是它唯一的通路。在另一項(xiàng)臨床研究中，同時(shí)患有乳腺癌和糖尿病的患者，服用二甲雙胍的那些化療后完全緩解率也更高（24%vs8%）[9]。

可見二甲雙胍還有很多未知等我們探索，它離走下神壇的日子，應(yīng)該還遠(yuǎn)著呢！