獲得性血友病是一種罕見的危及生命的出血性疾病，是由于體內(nèi)產(chǎn)生抑制因子VIII（FVIII）的特異性自身抗體而引起。有報道顯示獲得性FVIII抑制物發(fā)生率約1-2萬/年，相關(guān)性死亡率約為20%。對于這種疾病，您掌握了多少呢？

　　病例1

　　患者男，70歲，右臂無力急性發(fā)作，近期無損傷或不適。腦CT未發(fā)現(xiàn)急性卒中證據(jù)。48小時后，患者右上肢出現(xiàn)疼痛和腫脹，以及明顯的瘀斑。該患者無個人或家族出血史。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示部分凝血活酶時間（PTT）延長，不能通過正常血漿糾正。FVIII凝血活性小于1%（<0.01IU/mL）。凝血酶原時間（PT）、血小板計(jì)數(shù)、FIX活性、FXI活性、狼瘡抗凝物和血管假性血友病因子（vWF）抗原和活性水平均正常。胸部CT顯示右腋下皮下血腫侵犯周圍血管（黑色箭頭）。

　　【問】該患者最可能的診斷是什么？

　　【答】獲得性血友病

　　獲得性血友病是一種罕見的危及生命的出血性疾病，是由于體內(nèi)產(chǎn)生抑制因子VIII（FVIII）的特異性自身抗體而引起。它的特點(diǎn)是軟組織出血，無個人史或家族出血史。獲得性FVIII抑制物是影響凝血的最常見的自身抗體；其他凝血因子自身抗體不太常見。有報道獲得性FVIII抑制物發(fā)生率約1-2萬/年。相關(guān)性死亡率約為20%。及時診斷和控制出血，勢在必行。

　　流行病學(xué)

　　獲得性血友病多發(fā)生于老年人群，中位發(fā)病年齡74歲。有資料報道，500多例獲得性血友病A中有一半以上為突發(fā)性。約50%的獲得性血友病患者既往身體健康，無任何病因可查。另有50%的患者是繼發(fā)于其他疾病。自身免疫性疾病占15.2%，其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎約占三分之一。腫瘤占11.8%，其中實(shí)體瘤占三分之二。根據(jù)2016年血栓與止血研究學(xué)會最新報道，最常見的相關(guān)腫瘤是乳腺癌。其他潛在病因包括藥物、輸血和感染。

　　發(fā)病機(jī)制

　　先天性血友病是一組先天性凝血因子缺乏，以致凝血活酶生成障礙的出血性疾病，而獲得性血友病是一組由于體內(nèi)產(chǎn)生抑制FVIII的特異性自身抗體而引起的出血病。FVIII抑制物可導(dǎo)致凝血功能缺陷以及凝血酶生成不足。這些抗體可綁定到凝血因子功能表位，抵消凝血因子的活性或促進(jìn)凝血因子的清除，進(jìn)而導(dǎo)致出血。

　　對于獲得性血友病A，自身抗體抗FVIII蛋白的特殊功能域，導(dǎo)致綁定vWF、FIX、FX或帶負(fù)電磷脂質(zhì)的FVIII受抑制?？贵w綁定的常規(guī)表位區(qū)域如圖（紅色箭頭）?？贵w通常是多克隆IgG4抗體（IgM或IgA不常見）。在時間和溫度依賴性與II型動力學(xué)一致的情況下，大多數(shù)綁定FVIII的44-kdA2域，72-kdC2域或綁定兩者。

　　臨床表現(xiàn)

　　獲得性血友病的主要表現(xiàn)為皮膚或黏膜出血。患者出血癥狀具有異質(zhì)性，可以無出血傾向或僅有輕微出血，也可發(fā)生消化道出血、腹膜后出血和顱內(nèi)出血等致命性出血。男女均可發(fā)病。多數(shù)患者于成年期發(fā)病。很少發(fā)生關(guān)節(jié)畸型。

　　出血形式與常見的先天性血友病不同，出血滲入關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)積血（白色箭頭）是這一疾病的特點(diǎn)。80%以上的FVIII自身抗體患者出血滲入皮膚、肌肉或軟組織和黏膜。肌肉出血發(fā)作有時會比較嚴(yán)重，還可導(dǎo)致筋膜間室綜合征和組織死亡。獲得性血友病通常表現(xiàn)為自發(fā)性的，在不存在出血病史的情況下會出現(xiàn)嚴(yán)重挫傷和出血。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查

　　通過APTT糾正試驗(yàn)，即患者血漿和正常血漿1：1混合后，分別于即刻和37℃孵育2h后測定APTT，與正常人和患者本身的APTT檢測結(jié)果進(jìn)行比較，若APTT延長未得以糾正應(yīng)考慮存在抑制物。

　　出現(xiàn)單一FVIII凝血活性降低（<0.01IU/mL）。

　　Bethesda法評估抑制物滴度的定量，指導(dǎo)臨床治療。1個Bethesda單位（BU）定義為37°C、2h抵消FVIII1個單位50%的抑制物數(shù)量。測定殘余FVIII水平，并通過剩余FVIII抗抑制物BUs的曲線圖計(jì)算抑制物。

　　病例2

　　患者男，65歲，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史，突然出現(xiàn)雙側(cè)背和側(cè)腹部劇烈疼痛。該患者有低血壓和心動過速。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與重度貧血和Bethesda滴度為50U/mL的FVIII抑制物一致。CT顯示腰大肌大量腹膜后血腫擴(kuò)張。