今春早些時(shí)候，比爾.莫瑞茲（BillMaurits）坐在費(fèi)城的一間候診室里，準(zhǔn)備著接受含上萬億病毒的靜脈注射。他說：“我當(dāng)時(shí)只在想，‘開始吧！我不想再等了’。”

　　莫瑞茲患有B型血友病，他的身體無法產(chǎn)生一種凝血蛋白：凝血因子IX，以至于任何傷口都會造成噴涌性的失血，而他淤青的關(guān)節(jié)就像結(jié)瘤的樹枝一樣。自從莫瑞茲十歲以來，他一直依靠注射異常昂貴的替代性蛋白過活。最近，他的左腳踝快要把他疼死了。

　　莫瑞茲現(xiàn)在是一個(gè)太陽能安裝公司的工程師。今年四月他加入了一項(xiàng)研究計(jì)劃，該研究向血友病病人注射包含著合成凝血因子IX正確基因的病毒載體以治療他們的疾病。

　　2016年6月11日在哥本哈根舉行的歐洲血液學(xué)協(xié)會（EuropeanHematologyAssociation）年會上，負(fù)責(zé)該基因療法研究的費(fèi)城公司SparkTherapeutics公布了其結(jié)果，包括莫瑞茲在內(nèi)共有四名病人參與。

　　全部四名病人的凝血因子IX均恢復(fù)到了平均值30%的水平，足以防止發(fā)生意外時(shí)的失血。這一水平對莫瑞茲也是足夠的：他從四月起就沒有再注射過凝血因子IX的替代蛋白了。他說：“‘它（基因療法）起作用了’，這是唯一的解釋。”

　　以前當(dāng)然也嘗試過基因療法。與往常不同的是，Spark公司的療法至今為止每次都有效。來自倫敦大學(xué)學(xué)院（UniversityCollegeLondon）的血液學(xué)家埃德沃德.圖登漢姆（EdwardTuddenham）主持過類似的研究，并為Spark公司的競爭對手提供過咨詢，他表示：“現(xiàn)在，Spark公司的這項(xiàng)療法已接近它所能達(dá)到的最好狀態(tài)了。”

　　對像莫瑞茲這樣的病人，以及為完善基因療法奮斗了三十年的科學(xué)家們來說，這些結(jié)果都是令人滿意的。在歐洲，已有兩項(xiàng)治療極罕見遺傳病的基因療法被準(zhǔn)許使用，其中之一上個(gè)月獲批（首例百分百治愈的基因療法終于出現(xiàn)，一次基因修復(fù)替代終生藥物依賴的顛覆性階段將來臨），被用于治療嚴(yán)重免疫缺陷。

　　但血友病的基因療法帶來的影響要大得多。大約每5000個(gè)男性中就有一名患血友?。ㄅ曰颊邩O少）。目前的替代性凝血蛋白的市場高達(dá)每年100億美元。在Evidera咨詢公司研究創(chuàng)新性藥物（disruptivemedicines）的埃里克.?？思{（EricFaulkner）說：“治愈血友病將對市場發(fā)出信號：基因治療的黃金時(shí)期已經(jīng)來臨。”

　　Spark公司的治療方案是否確能實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)仍需更大型的研究調(diào)查來證實(shí)。血液學(xué)家凱瑟琳.海（KatherineHigh）是Spark公司的主席和創(chuàng)始人。她說道：“我們需要更多的患者參與到研究中來，如果在40名患者身上都觀察到了同樣的療效那就非常令人興奮了。”

　　Spark公司不是沒有競爭對手。近期，基因療法正在爆炸式地發(fā)展：約70個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入了后期測試。UniQure和Baxalta公司均在測試B型血友病的基因療法。BioMarin藥物公司在試圖通過基因修復(fù)來治療更常見的A型血友病。血液學(xué)家圖登漢姆表示，BioMarin公司在8名患者中發(fā)現(xiàn)的療效同Spark的一樣了不起。

　　一些科學(xué)家則認(rèn)為現(xiàn)在宣布成功還為時(shí)太早，因?yàn)檫@些病人的凝血分子依舊低于正常水平。來自法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERMresearchinstitute）的基因療法專家，福德瑞克.敏高茨（FedericoMingozzi）說：“我不認(rèn)為他們（Spark）已經(jīng)能完全治愈血友病了，但是我們頭一次看到了正面的初步結(jié)果。他們最大的成就在于每個(gè)病人的治療效果保持了一致性（所有病人的病情都得到了顯著改善），這是我以前從未見到過的。”

　　基因療法的最大難關(guān)——免疫反應(yīng)

　　如果基因療法獲得成功，別太激動。過去那些災(zāi)難性的疾病雖然能被一劑治愈，但是價(jià)格可能會讓你驚到眼珠子掉出來——一劑藥物可能需要100萬美元甚至更多。

　　“但這或許是完全值得的，”馬克.斯金納（MarkSkinner），律師及前血友病全球聯(lián)盟（WorldFederationofHemophilia）的主席說道。為了治療他的A型血友病，每年他都要花去75萬美元。

　　上周，《麻省理工科技評論》（MITTechnologyReview）的記者與凱瑟琳，在Spark公司位于費(fèi)城的實(shí)驗(yàn)室和辦公室進(jìn)行了會面。她描述了該藥物背后長達(dá)30年的研究。

　　一切開始于1989年，凱瑟琳作為教授幫助分離了犬類版本的凝血因子IX。在此后的十年間，基因療法持續(xù)有效地治愈了超過百只患血友病的狗。但治療人的嘗試遇到了麻煩。

　　2006年亥女士的實(shí)驗(yàn)表明基因療法可以提高病人體內(nèi)凝血因子IX的水平。然而該療效被一種先前在犬類中從未見過的免疫反應(yīng)破壞了。病人的免疫系統(tǒng)攻擊其被基因療法修正過的細(xì)胞，于是起初很有希望的效果漸漸消失了。亥女士說：“當(dāng)時(shí)我們完全不知道發(fā)生了什么。”

　　到了2010年，圖登漢姆帶領(lǐng)倫敦城市大學(xué)和孟菲斯圣.裘德醫(yī)院（St.Jude’sHospitalinMemphis）的研究人員從之前的失敗中汲取了經(jīng)驗(yàn)。他們開始使用免疫抑制藥物，在恰好的時(shí)機(jī)用藥以控制基因療法的療效。然而即使在較高的免疫抑制藥量下，基因療法的療效也明顯不足。五名患者最終獲得了正常值5%的凝血因子IX水平。這一改善離完全治愈還有很遠(yuǎn)的距離。

　　2013年，亥女士帶著她的基因療法研究團(tuán)隊(duì)從費(fèi)城兒童醫(yī)院（Children’sHospitalofPhiladelphia）自立門戶，創(chuàng)辦了Spark公司。那時(shí)制藥巨頭對基因療法又重拾了興趣。2014年，輝瑞公司（Pfizer）購買了Spark基因療法被批準(zhǔn)后的商業(yè)化權(quán)利，這家公司的業(yè)務(wù)之一就是制造并銷售凝血因子IX蛋白（商標(biāo)名為BeneFix）。

　　亥女士說Spark公司曾試圖尋找一個(gè)恰好的病毒注射量：既能躲過免疫系統(tǒng)，又能使凝血因子IX的水平大為提高。為使目標(biāo)DNA能被直接引入生產(chǎn)凝血因子IX的肝臟，該公司重新設(shè)計(jì)了攜帶DNA的病毒載體。

　　來自意大利的特殊病例提供了另一項(xiàng)突破。一名健康的年輕男子腿上突然長了一個(gè)很嚴(yán)重的血塊。原來他的凝血因子IX基因是過度活躍的變種，造成了正常水平776%的血凝。他的不幸反而成為了亥女士團(tuán)隊(duì)的意外之喜。他們利用這一過度活躍的帕多瓦變種（Paduavariant）基因增強(qiáng)了基因療法的效果。

　　在Spark的實(shí)驗(yàn)室里，亥女士展示著一條閃閃發(fā)亮的白色走廊，走廊兩邊都是制造病毒顆粒的無塵室。在顯微鏡下，這些病毒顆粒看起來像易彎的狗玩具，上面覆蓋著歪歪扭扭釘狀物。Spark公司可以在這些病毒載體中植入基因。被注入病人體內(nèi)后它們直沖向肝臟細(xì)胞，并在那里放置新的DNA。

　　剛被打開的基因療法之門

　　Spark公司也在利用基因療法治療一種導(dǎo)致遺傳性失明的疾病——先天性黑蒙癥（Leber’scongenitalamaurosis）。目前該病還沒有任何治療方法。Spark公司正尋求這一藥物的批準(zhǔn)，這將使其成為美國市場上的首例遺傳性疾病基因療法。

　　不過攻克血友病也許會是一個(gè)更加明確的勝利：已有的藥物提供了一個(gè)再明顯不過的獲勝標(biāo)準(zhǔn)，簡單快速的凝血測試可以很容易地判斷基因療法是否有效。給莫瑞茲注射Spark藥物的費(fèi)城兒童醫(yī)院的琳賽.喬治（LindseyGeorge）醫(yī)生說：“我一天中最棒的時(shí)刻就是告訴比爾，他的凝血因子水平有多高。”

　　有一個(gè)消息可以說明藥物的療效到底有多棒：FDA（美國食品藥物管理局）在擔(dān)心病人可能會產(chǎn)生過多的凝血因子IX，像那個(gè)意大利帕多瓦的男子一樣。

　　亥女士說：“監(jiān)管機(jī)構(gòu)不想讓凝血因子IX的水平超過百分之百。在整整十年試圖獲得哪怕一丁點(diǎn)兒的效果之后，現(xiàn)在我們居然在討論療效不要太過，這真是太不可思議了。”

　　喬治醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，治愈血友病之路依舊任重道遠(yuǎn)：大約40%的血友病患者還未能被救助。這是由于此療法的病毒同普通的致病病毒很像，因此很多人血液中能產(chǎn)生抗體并在半途截住Spark公司的治療病毒，使它們無法抵達(dá)肝臟。這樣的病人是被排除在Spark的研究之外的。喬治醫(yī)生說：“這是該基因療法能作為現(xiàn)貨供應(yīng)（off-the-shelftreatment）的一大障礙。”亥女士正在試圖克服這一難關(guān)，可能的方法包括釋放誘餌病毒來吸收抗體。

　　一名Spark公司的科學(xué)家澤維爾.安圭拉（XavierAnguela）表示，如果制藥公司能攻克血友病，他們就會迅速開始在肝臟中加入別的基因來治療很多其他的罕見病，比如極少見的酶缺陷：彌漫性體血管角質(zhì)瘤（Fabry’sdisease）。

　　安圭拉說：“沒錯(cuò)，凱西先跨過了終點(diǎn)線。但對于基因療法來說，血友病并不是終點(diǎn)線，它只是起點(diǎn)而已。”