本項(xiàng)Meta分析所納入的高質(zhì)量研究顯示，抗精神病藥單藥治療與多藥聯(lián)用增效治療在癥狀總體減分及應(yīng)答率等方面并無顯著差異；

　　除血催乳素升高外，聯(lián)用治療在副作用負(fù)擔(dān)方面與單藥治療無顯著差異，而某些聯(lián)用方式尚有助于改善特定副作用，如血催乳素升高及體重增加。

　　D2受體拮抗劑聯(lián)用D2受體部分激動(dòng)劑可改善陰性癥狀，效應(yīng)量為輕至中度，且在高質(zhì)量研究中得以驗(yàn)證，但仍需進(jìn)一步評(píng)估。

　　精神分裂癥患者對(duì)抗精神病藥單藥治療應(yīng)答不佳的情況并不鮮見，常見應(yīng)對(duì)策略包括等待、調(diào)整劑量、換用其他常規(guī)抗精神病藥、使用氯氮平，以及聯(lián)用另一種抗精神病藥。

　　其中，聯(lián)用抗精神病藥雖應(yīng)用廣泛，但也飽受爭議，原因包括缺乏強(qiáng)力的療效證據(jù)、可能增加副作用及治療成本、影響治療依從性等；事實(shí)上，絕大部分指南均將抗精神病藥聯(lián)合治療視為氯氮平治療失敗后的最后選擇，單一用藥仍是主流。然而，相比于單用抗精神病藥，聯(lián)用抗精神病藥在療效及安全性方面究竟有何優(yōu)勢和劣勢，現(xiàn)有研究證據(jù)仍存在種種局限性，包括未區(qū)分增效治療與同時(shí)啟用多種抗精神病藥治療、未區(qū)分高/低質(zhì)量研究及樣本量相對(duì)較小等。

　　在這一背景下，美國紐約HofstraNorthwell醫(yī)學(xué)院BrittaGalling等開展了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述及meta分析，試圖進(jìn)一步探討這一臨床課題?；诩韧芯拷Y(jié)果，研究者首先提出假設(shè)：就高質(zhì)量研究而言，增效聯(lián)用抗精神病藥在療效（癥狀減分及應(yīng)答/緩解率等）上并不顯著優(yōu)于單藥治療，而副作用風(fēng)險(xiǎn)顯著高于單用（除在D2受體拮抗劑的基礎(chǔ)上聯(lián)用D2受體部分激動(dòng)劑之外）。

　　研究者系統(tǒng)檢索了Medline、PsycINFO及中國知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文章（廣州市腦科醫(yī)院鄭偉參與了本項(xiàng)研究）；這些文章采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，樣本量≥20，受試者均為精神分裂癥/分裂情感性障礙成年患者，比較了在當(dāng)前抗精神病藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用另一種抗精神病藥及聯(lián)用安慰劑增效或維持單藥治療的療效和/或安全性。治療起始時(shí)即聯(lián)用兩種或以上抗精神病藥的研究被排除在外。

　　研究聯(lián)合主要轉(zhuǎn)歸為基于PANSS及BPRS的總體癥狀減分，以及研究所定義的治療應(yīng)答；次要轉(zhuǎn)歸包括治療中止、特定癥狀維度（陽性癥狀、陰性癥狀、抑郁等）減分、病情總體嚴(yán)重度減分、功能改善及不良反應(yīng)頻率/嚴(yán)重度。

　　研究者針對(duì)「高質(zhì)量」研究開展了亞組分析；其中，「高質(zhì)量」定義為采用意向分析（ITT）/末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）設(shè)計(jì)的雙盲研究，與之相對(duì)的則是開放標(biāo)簽研究及采用觀察病例（OC）數(shù)據(jù)的「低質(zhì)量」研究。具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法詳見原文。

　　主要結(jié)果

　　本次分析共納入了31項(xiàng)研究。22項(xiàng)研究（N=1，342）探討了療效主要轉(zhuǎn)歸，其中包括13項(xiàng)雙盲和/或高質(zhì)量研究。

　　主要轉(zhuǎn)歸

　　增效治療組與單藥組在癥狀減分及應(yīng)答率方面的比較

　　從整個(gè)樣本上看，抗精神病藥聯(lián)用增效治療在癥狀總體減分方面顯著優(yōu)于單藥治療（16項(xiàng)研究，N=694，p=0.002）。然而，這一結(jié)果僅在開放標(biāo)簽（p<0.001）及低質(zhì)量（p<0.001）研究中成立；在雙盲（10項(xiàng)研究，N=409，p=0.120）及高質(zhì)量（9項(xiàng)研究，N=378，p=0.226）研究中，聯(lián)用增效治療與單用并無顯著差異（如上圖）。

　　治療應(yīng)答率方面，抗精神病藥聯(lián)用增效治療與單藥治療無顯著差異；而在高質(zhì)量研究中，這種「無顯著性」尤為突出（p=0.990，上圖紅框處）。

　　針對(duì)氯氮平及非氯氮平聯(lián)用增效治療的研究結(jié)果與之類似。

　　次要轉(zhuǎn)歸

　　全因/特定原因停藥、臨床總體印象、具體癥狀維度（包括抑郁）等方面，抗精神病藥單藥及聯(lián)用增效治療無顯著差異。

　　聯(lián)用D2受體拮抗劑時(shí)，患者失眠更少（p=0.028），而血催乳素升高更為顯著（p=0.015）；聯(lián)用阿立哌唑時(shí)，患者血催乳素水平較低（p<0.001），體重較輕（p=0.030）。

　　值得注意的是，聯(lián)用增效治療針對(duì)陰性癥狀的療效更佳，但僅限于聯(lián)用阿立哌唑（8項(xiàng)研究，N=532，SMD=-0.41，95%CI：-0.79~-0.03，p=0.036）。

　　討論

　　本項(xiàng)meta分析首次針對(duì)抗精神病藥聯(lián)用增效治療（而非多種抗精神病藥同時(shí)啟用）及單藥治療的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了比較，研究結(jié)果與此前未區(qū)分增效治療及同時(shí)啟用治療研究的meta分析結(jié)果并不一致。另外，開放標(biāo)簽及使用OC數(shù)據(jù)的低質(zhì)量研究對(duì)聯(lián)用療效優(yōu)于單用的感性認(rèn)知有所「貢獻(xiàn)」，而高質(zhì)量研究證據(jù)則并未體現(xiàn)出這一趨勢。

　　針對(duì)8項(xiàng)研究的分析顯示，D2受體拮抗劑與D2受體部分激動(dòng)劑聯(lián)用可在一定程度上改善陰性癥狀，效應(yīng)值為輕到中度，且在高質(zhì)量研究中得以驗(yàn)證。鑒于陰性癥狀的治療長期以來一直較為困難，上述結(jié)果可能具有重要價(jià)值。除阿立哌唑外，依匹哌唑及卡利拉嗪近期已獲FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥；研究結(jié)果能否推廣至后兩種藥物，值得期待。

　　副作用方面，與主流觀點(diǎn)不同，本項(xiàng)研究顯示抗精神病藥多藥聯(lián)合的副作用負(fù)擔(dān)似乎被高估：除D2受體拮抗劑帶來的血催乳素升高外，其他副作用在兩組中并無顯著差異，而聯(lián)用D2受體部分激動(dòng)劑還可降低催乳素水平及改善體重增加。

　　總而言之，來自本項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)顯示，支持抗精神病藥增效治療的高質(zhì)量研究證據(jù)仍有限，包括對(duì)氯氮平治療應(yīng)答不佳的患者。聯(lián)用D2受體部分激動(dòng)劑改善陰性癥狀的效果仍須評(píng)估，而聯(lián)用此類藥物與直接換用此類藥物的效果則有待進(jìn)一步比較。此外，需要回答的問題仍有很多，如：

　　抗精神病藥聯(lián)合治療vs.抗精神病藥高劑量單藥治療或社會(huì)心理干預(yù)增效治療，誰更優(yōu)？

　　非氯氮平聯(lián)合治療vs.換用氯氮平或改善依從性（如使用長效針劑），誰更優(yōu)？