微循環(huán)障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)之一，早期對其進行干預(yù)有助于防治糖尿病及其血管并發(fā)癥。

為了進一步加深對糖尿病微循環(huán)障礙的認識，規(guī)范臨床醫(yī)師合理選擇改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物，中國微循環(huán)學會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會制定了本共識。

一、背景

糖尿病及其慢性并發(fā)癥可導(dǎo)致患者腎衰竭、失明、截肢和心腦血管事件，致殘率和致死率高，嚴重威脅患者的健康和生命。

微循環(huán)障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)之一，在控制血糖的同時，改善微循環(huán)障礙對于預(yù)防、延緩、治療糖尿病各種慢性并發(fā)癥具有十分重要的意義。

當前臨床工作中，對于微循環(huán)障礙在糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中的作用及機制的認識尚不充分，相關(guān)藥物的選擇與使用欠規(guī)范。

鑒于此，中國微循環(huán)學會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會制定了《糖尿病微循環(huán)障礙臨床用藥專家共識》，以期為臨床合理選擇改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物提供參考。

二、糖尿病微循環(huán)障礙的定義

微循環(huán)障礙

微循環(huán)由微動脈、后微動脈、毛細血管前括約肌、真毛細血管、動-靜脈吻合枝和微靜脈及其流經(jīng)其內(nèi)的液體所組成，是循環(huán)系統(tǒng)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，也是血液與組織間實現(xiàn)物質(zhì)交換的主要場所和功能單位。

在炎性反應(yīng)、代謝障礙等病理情況下，微循環(huán)可發(fā)生血管細胞功能障礙，自主神經(jīng)功能異常及內(nèi)分泌激素分泌紊亂，導(dǎo)致微血管舒縮功能紊亂、血管壁通透性升高以及血液流變性變化，并可出現(xiàn)微血管結(jié)構(gòu)和毛細血管密度的異常，影響組織的物質(zhì)交換和器官功能。

在這種病理情況下，微循環(huán)結(jié)構(gòu)及功能的異常導(dǎo)致其不能與組織和器官代謝水平相適應(yīng)，影響組織的物質(zhì)交換和器官功能狀態(tài)稱之為微循環(huán)障礙。

糖尿病微循環(huán)障礙

由糖尿病相關(guān)因素導(dǎo)致的微循環(huán)障礙稱之為糖尿病微循環(huán)障礙。糖尿病微循環(huán)障礙不僅在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，而且參與了胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

目前糖尿病微循環(huán)障礙的確切發(fā)病機制尚未被完全闡明，主要涉及血管內(nèi)皮受損及一氧化氮合成減少、多元醇通路激活、蛋白質(zhì)非酶糖化、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C激活等多個方面的功能和代謝異常，進而出現(xiàn)微循環(huán)自律運動障礙，微血管血流量增加，壓力增高。

持續(xù)的血流動力學異?？蓪?dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)損傷，通透性增加，毛細血管滲出，基底膜增厚，血管腔狹窄甚至閉塞，微血栓形成，發(fā)生微循環(huán)缺血、缺氧，進而導(dǎo)致器官功能障礙。微循環(huán)障礙可發(fā)生于糖尿病期和糖尿病前期，早期對其進行干預(yù)有助于防治糖尿病及其血管并發(fā)癥。

三、糖尿病微循環(huán)障礙的表現(xiàn)

糖尿病微循環(huán)障礙在糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病足病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是糖尿病慢性并發(fā)癥共同的病因?qū)W機制之一。

糖尿病腎病

糖尿病腎病的主要病理改變表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚、腎小球系膜區(qū)細胞外基質(zhì)沉積，最終腎小球硬化伴或不伴腎小管間質(zhì)纖維化。

腎小球受累臨床主要表現(xiàn)為進行性腎小球濾過率降低和尿白蛋白排泄增多。隨著病程的進展出現(xiàn)嚴重腎小球硬化時，腎臟會逐步縮小。微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期臨床表現(xiàn)，也是診斷糖尿病腎病的重要依據(jù)。

糖尿病腎病自然病程分為5期：急性腎小球高濾過期、正常白蛋白尿期（尿蛋白排泄正?；蜷g歇性白蛋白尿）、早期糖尿病腎病期（持續(xù)微量白蛋白尿）、臨床糖尿病腎病期（顯性白蛋白尿，部分進展為腎病綜合征）、腎衰竭期。

糖尿病腎病是糖尿病患者腎衰竭的主要原因。糖尿病腎病最新進展研究表明，腎小管損傷也應(yīng)包括在糖尿病腎病概念中，其在疾病的早期即可出現(xiàn)，且可先于腎小球病變。

糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理特征為周細胞丟失、視神經(jīng)視網(wǎng)膜異常和血管新生。

糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要臨床表現(xiàn)為微血管瘤、出血斑點、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠狀、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異（intraretinalmicrovascularabnormality，IRMA）以及黃斑水腫等。

廣泛出血會引起視網(wǎng)膜或視盤的新生血管、視網(wǎng)膜前出血、玻璃體積血及牽拉性視網(wǎng)膜脫離，其中微血管瘤出現(xiàn)最早。糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床表現(xiàn)分為6期（具體分型、分期標準參考相關(guān)指南）。

糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致糖尿病患者失明的主要原因。

糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變主要可累及周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)、顱神經(jīng)，腦及脊髓也可受累，早期表現(xiàn)為神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸突變性、Schwann細胞增生。隨著病程進展，表現(xiàn)為軸突變性和髓鞘纖維消失。

周圍神經(jīng)病變最常見的癥狀，如麻木、疼痛等感覺異?；蚋杏X喪失。自主神經(jīng)受累時可表現(xiàn)為心血管、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和排汗障礙或失調(diào)。顱神經(jīng)病變以動眼神經(jīng)受損最常見，其次為外展神經(jīng)、滑車神經(jīng)、面神經(jīng)和三叉神經(jīng)等，常單側(cè)受累，雙側(cè)受累少見。脊髓病變以后索損害為主，主要為變性改變。

糖尿病足病

糖尿病患者因周圍神經(jīng)病變與外周血管疾病合并過高的機械壓力，可引起足部過高的機械壓力，從而導(dǎo)致足部軟組織及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)的破壞與畸形形成。

如果合并不同程度的感染，可由輕度的表皮的淺表感染發(fā)展至嚴重的壞疽等。如不及時治療，甚至導(dǎo)致截肢。糖尿病足是目前非創(chuàng)傷性截肢的主要原因。

其他

糖尿病心肌病變可在代謝紊亂及微血管病變的基礎(chǔ)上引發(fā)心肌廣泛局灶性壞死，出現(xiàn)亞臨床的心功能異常，最終進展為心力衰竭、心律失常及心源性休克，重癥患者甚至猝死。

糖尿病皮膚病變的發(fā)病機制是以微血管病變?yōu)橹?，晚期糖基化終產(chǎn)物蓄積、炎性反應(yīng)、生長因子改變等參與的多因素的病變過程。臨床可表現(xiàn)為脛前色素斑、類脂質(zhì)漸進性壞死、糖尿病性水皰病、硬腫病和皮膚感染。

四、糖尿病微循環(huán)障礙的藥物治療

用藥原則

積極控制血糖、血壓、血脂仍是糖尿病治療的基礎(chǔ)。微循環(huán)障礙貫穿糖尿病病程的始終，改善糖尿病微循環(huán)用藥應(yīng)遵循“早期、個體化、合理聯(lián)合”的原則。

（1）早期：一旦診斷為糖尿病，需盡早篩查并發(fā)癥，早診斷，考慮盡早使用改善微循環(huán)的藥物。

（2）個體化：根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)特點和藥物的作用機制，針對性選擇藥物，并給予適當療程治療（在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥和停藥），兼顧風險與獲益的平衡。

（3）合理聯(lián)合：一般不建議聯(lián)合用藥，如需聯(lián)合，應(yīng)遵循機制互補的原則，避免作用機制相同的藥物聯(lián)合，同時注意藥物間的相互作用，尤其需考慮患者的肝腎功能、年齡等因素。

（4）重視安全：嚴格掌握藥物的適應(yīng)證與禁忌證，注意藥物的不良反應(yīng)。

改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物

改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物主要包括血管擴張藥、影響血液流變學的藥物、保護血管內(nèi)皮的藥物以及部分中藥制劑等（改善微循環(huán)障礙藥物的臨床推薦意見見表1，常用改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物的簡要說明見表2和藥品說明書）。

（1）血管擴張藥

①胰激肽原酶（pancreatickzllidinogenase，PK）

PK可增加毛細血管血流量；能激活纖溶酶，降低血液黏度，改善血流變；促使腎髓質(zhì)分泌前列腺素E2，改善組織灌注。臨床PK用于治療各種微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變。

國外研究提示，PK可以抑制血管增生，有利于控制糖尿病患者視網(wǎng)膜病變。PK在國內(nèi)具有多年的臨床使用經(jīng)驗，但尚需長期大樣本及高質(zhì)量的隨機對照研究驗證其療效和安全性。

翟所迪等進行的系統(tǒng)性評價結(jié)果提示，PK對糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病具有一定的療效。

②前列地爾：即前列腺素E1（prostaglandin1，PGE1）

增加血管平滑肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）含量，舒張血管平滑肌，發(fā)揮強大的擴血管作用，尤其對阻塞部位的血管作用顯著。通過降低血液黏度，改善紅細胞變形能力從而改善微循環(huán)。

臨床上用于治療慢性動脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛。薈萃分析顯示，PGE1可以緩解疼痛，增加無痛行走距離（pain-freewalkingdistance，PFWD）和最大行走距離（maximumwalkingdistance，MWD）且效果持續(xù)，促進潰瘍愈合，降低截肢率。

對于糖尿病神經(jīng)病變的患者，薈萃分析結(jié)果顯示，PGE1聯(lián)合甲鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀和體征改善的總有效率和對平均運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motornerveconductionvelocity，MNCV）的改善均優(yōu)于單用甲鈷胺。對于糖尿病合并腎功能不全的患者，薈萃分析結(jié)果顯示，PGE1聯(lián)合常規(guī)治療，可顯著降低尿白蛋白排出率（urinaryalbuminexcretionrate，UAER）。

③貝前列素鈉

通過作用于血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素受體，發(fā)揮抗血小板和擴張血管作用，從而改善微循環(huán)。臨床上用于改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。一項多中心、隨機、雙盲、對照研究顯示，貝前列素鈉治療3～6個月可以顯著改善間歇性跛行患者的PFWD和MWD。

另一項隨機雙盲對照研究證實，慢性糖尿病足潰瘍患者接受貝前列素鈉治療6周后，中位創(chuàng)面愈合率較安慰劑組顯著提高。中國一項隨機對照研究結(jié)果顯示，前列地爾和前列地爾-貝前列素鈉序貫治療糖尿病腎病患者，均能顯著降低尿微量白蛋白及尿總蛋白水平。

其他血管擴張藥，如尼莫地平、桂哌齊特等鈣離子通道阻滯劑，也可改善微血管痙攣和糾正缺血。

（2）影響血液流變學的藥物

①抗血小板藥

藥物甚多，其主要作用為抑制血小板功能。

鹽酸沙格雷酯、氯吡格雷和噻氯匹定等藥物是一類能抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化的新型抗血小板藥。鹽酸沙格雷酯對血小板以及血管平滑肌的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2受體具有選擇性拮抗作用，從而抑制5-HT2受體介導(dǎo)的血小板凝聚、抑制血管收縮和平滑肌細胞增殖，改善紅細胞的變形能力，改善側(cè)支循環(huán)，升高慢性動脈閉塞癥患者的經(jīng)皮氧分壓以及以皮膚表面溫度，改善微循環(huán)障礙。

鹽酸沙格雷酯可改善包括糖尿病周圍血管病變引起的疼痛、冷感、潰瘍等多種癥狀。一項隨機對照研究顯示，鹽酸沙格雷酯能有效增加糖尿病下肢血管病變患者的MWD和PFWD，部分改善足背動脈和脛后動脈的流速、阻力指數(shù)和踝肱指數(shù)（anklebrachialindex，ABI）。

一項納入了9項隨機對照研究的薈萃分析結(jié)果顯示，鹽酸沙格雷酯治療下肢血管病變，能減小患者潰瘍面積，增加ABI、足背動脈血流量和PFWD。另一項研究顯示，鹽酸沙格雷酯可減少早期糖尿病腎病患者蛋白尿，延緩腎病發(fā)展。

其他抗血小板藥包括阿司匹林、雙嘧達莫（潘生?。┖臀髀逅虻?。

②抗凝血藥

包括抗凝血因子、抗血小板因子及新型的Xa因子和Ⅱa抑制劑。抗凝血因子又分為非腸道用藥及腸道用藥，臨床常用的肝素（多用低分子肝素）為非腸道用藥。新型抗凝血藥指新研發(fā)上市的口服Xa因子和Ⅱa直接抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有達比加群。

③促纖溶藥

蚓激酶是由露天紅赤子愛勝蚓中提取的一種含有纖維蛋白溶酶和纖維蛋白溶酶原激活劑的混合物，可用于缺血性心腦血管疾病和糖尿病性周圍血管閉塞癥。

（3）保護血管內(nèi)皮的藥物

1）血管保護藥：

①羥苯磺酸鈣

通過抗氧化應(yīng)激作用，減輕炎癥，改善血管內(nèi)皮功能紊亂，減輕微血管滲漏，改善微循環(huán)；減少血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）與受體結(jié)合，抑制新生血管生成。臨床用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病。

一項多中心、隨機雙盲對照研究證實，伴有早期視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者使用羥苯磺酸鈣治療24個月，后玻璃體穿透率（posteriorvitreouspenetrationratio，PVPR）較基線進行性降低（降幅13.2%），且不同血糖控制水平的亞組中PVPR均顯著改善，微動脈瘤及出血進展平均值均顯著低于安慰劑組。

一項納入221項研究的薈萃分析顯示，羥苯磺酸鈣可顯著改善非增殖期視網(wǎng)膜病變患者微動脈瘤、眼底滲出和眼底出血。對于較晚期的視網(wǎng)膜病變患者，羥苯磺酸鈣可作為激光治療的輔助手段，進一步提高激光治療效果。

中國一項隨機臨床試驗也顯示，較單純視網(wǎng)膜激光治療組，羥苯磺酸鈣聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療組更顯著地降低糖尿病患者的黃斑中心凹厚度。一項針對糖尿病腎臟病變的觀察性研究顯示，羥苯磺酸鈣治療3個月可使90%的糖尿病腎病患者微量蛋白尿下降至正常。

②遞法明

主要成分為歐洲越橘的花青苷和β-胡蘿卜素?；ㄇ嘬毡徽J為具有抗氧化、抗炎、抗?jié)B出和抗出血的作用，促進視網(wǎng)膜對光線強度化的敏感性，改善視力、暗適應(yīng)和視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)，因而能夠保護血管、改善微循環(huán)。在歐洲，遞法明已用于臨床治療視網(wǎng)膜病變多年。中國一項觀察性研究結(jié)果顯示，遞法明組的單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者改善情況優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。

2）抗血管內(nèi)皮生長因子藥：

①雷珠單抗

臨床上用于治療各種原因引起的黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、新生血管性青光眼等疾病。隨機對照研究結(jié)果顯示，雷珠單抗可顯著降低糖尿病黃斑水腫患者硬性滲出區(qū)域。此外，存在黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫、玻璃體嚴重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠單抗治療可有效減輕黃斑變性。

②貝伐單抗

可用于治療視網(wǎng)膜新生血管性疾病。一項隨機對照研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療可顯著降低高風險糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視敏度惡化程度，減少黃斑中心凹厚度及黃斑體積。

（4）中藥制劑

一些具有活血化瘀作用的植物藥及中藥制劑也常被用于治療糖尿病微循環(huán)障礙，如銀杏葉制劑、復(fù)方丹參滴丸、三七制劑等。

1）銀杏葉提取物片（EGb761）

多成分之間具有協(xié)同作用，主要通過降低血液黏度來改善血液流變學，從而改善血液循環(huán)；清除自由基，抑制細胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化；拮抗血小板活化因子（plateletactivefactor，PAF），從而抑制血小板聚集；促進突觸重塑，保護神經(jīng)細胞。臨床上銀杏葉提取物片主要用于治療腦動脈硬化導(dǎo)致的腦功能障礙、糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及周圍血管病變導(dǎo)致的間歇性跛行。

腦部、周圍血流循環(huán)障礙包括糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)障礙、老年黃斑變性、間歇性跛行癥等。一項針對中國臺灣地區(qū)居民的研究顯示，銀杏葉提取物片能夠有效改善2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜毛細血管血流量，從而緩解糖尿病視網(wǎng)膜病變。

系統(tǒng)性評價結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏葉提取物片可進一步降低糖尿病腎病患者的空腹血糖和尿白蛋白排泄率，改善患者血液流變學。國內(nèi)研究顯示，銀杏葉提取物片聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，可明顯改善患者的臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，總有效率（顯效和有效）達88.9%。

2）復(fù)方丹參滴丸

由丹參、三七、冰片等藥物組成，其中丹參的有效成分為水溶性丹參素，可提高機體抗凝和纖溶活性，抑制血小板聚集和釋放前列環(huán)素類物質(zhì)，抗凝血和抑制血栓形成；阻斷羥自由基的產(chǎn)生，阻止脂質(zhì)過氧化，是一種有效的氧自由基清除劑，臨床上用于治療糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變。

一項納入19項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸，可顯著減少24小時尿蛋白總量，但對血肌酐和血糖無影響。在中國非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中進行的一項隨機對照研究，24周時眼底熒光血管造影及眼底檢查結(jié)果均顯示，高劑量和中劑量復(fù)方丹參滴丸組中有效的患者比例顯著高于安慰劑組，且無臨床不良事件發(fā)生。

此外，復(fù)方丹參滴丸可以改善血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變的血瘀癥狀，提高周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度[包括尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)和脛后神經(jīng)的運動傳導(dǎo)速度（movementconductionvelocity，MCV）和感覺傳導(dǎo)速度（sensoryconductionvelocity，SCV）]，有治療和延緩其發(fā)展的作用。

其他中藥提取物如血塞通注射液、丹紅注射液和津力達顆粒等也可用于臨床治療糖尿病微循環(huán)障礙疾病，但缺少長期大樣本數(shù)據(jù)的支持。常用改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物的簡要說明見表2和藥品說明書。

五、總結(jié)與展望

本共識從微循環(huán)障礙在糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生中的機制入手，分析其臨床表現(xiàn)及藥物治療原則，以期幫助臨床醫(yī)師提高對糖尿病患者微循環(huán)障礙的重視程度，在臨床實踐中實現(xiàn)早期識別、早期診斷、早期預(yù)防和治療，改善糖尿病患者的預(yù)后。

在我國，許多改善微循環(huán)障礙的藥物仍缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，今后仍需開展相關(guān)大型前瞻性臨床研究，為糖尿病患者微循環(huán)障礙治療的安全性、個體化用藥提供更多的臨床循證依據(jù)。