高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸癌和宮頸癌前病變發(fā)生的重要原因。高危型HPV檢測有效提高了宮頸癌前病變檢測的靈敏度，顯著降低了漏診率，已成為宮頸癌篩查的重要方法。目前，國際上HPV檢測主要有三大策略：21歲以上細胞學非典型鱗狀細胞（ASC-US）的分流管理、25歲以上初篩、30歲以上與細胞學聯(lián)合篩查。此外，還可用于宮頸病變患者治療后療效評估、HPV疫苗注射后效果隨訪等。但在臨床應用中，由于HPV檢測方法眾多，各種檢測方法的設計、原理以及臨床陽性閾值設定存在差異等因素，容易存在以下誤區(qū)。

誤區(qū)一：檢測低危型HPV具有臨床價值

臨床上我們?？吹交颊逪PV檢測報告上包括低危型，事實上，檢測低危型HPV是一種誤解，誤認為低危型與高危型同樣具有患癌風險。2015-11-26國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測及基因分型、試劑技術(shù)審查指導原則》明確了我國HPV檢測的型別范圍——只針對用于宮頸癌相關(guān)預期用途的18種HPV基因型核酸檢測。該指導原則依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）、國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）及其他國際組織的研究成果，建議將HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13種基因型列為高危型，26、53、66、73、82共5種基因型列為中等風險型，要求均只針對用于宮頸癌相關(guān)預期用途的上述18種HPV基因型核酸檢測；同時專門指出，低危型HPV一般與尖銳濕疣或低級別鱗狀上皮內(nèi)病變相關(guān)，檢測的臨床價值尚不明確。因此，對無法起到宮頸癌篩查作用的低危型HPV進行檢測是一種誤區(qū)。

誤區(qū)二：HPV檢測的目的在于查找有無病毒

80%的婦女一生中都可能感染HPV，其中大多數(shù)是一過性感染，能夠被自身免疫系統(tǒng)清除，因而并不產(chǎn)生病變，也就是說感染不等于病變。因此，HPV檢測是用于查找宮頸病變[如宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）2+]的患者，而不是用于查找病毒有無！目前，HPV檢測技術(shù)還不能很好滿足臨床需求。理想的HPV檢測方法需要高度的臨床靈敏度和特異度，臨床靈敏度不同于分析靈敏度，前者需要大樣本長時間的臨床驗證試驗才能獲得，而分析靈敏度則是指實驗室條件下檢測方法所能檢測出HPV的最低HPV拷貝數(shù)或滴度，前者是針對臨床查找患者，而后者目的在于查找HPV病毒的有無。因此，一個好的臨床HPV檢測方法在保證對CIN2+的患者具有非常高的檢出率的同時，盡量減少因未經(jīng)臨床驗證而無法確定臨床檢測閾值（cutoff）而造成的高假陽性率。CFDA在《體外診斷試劑HPV檢測的性能要求》指南中明確指出，一項HPV檢測技術(shù)如需獲得審批，必須要有確定的cutoff值，這是臨床檢測判定為陽性和陰性的界限。2013年WHO《宮頸癌篩查和管理指南》中，針對HPV檢測cutoff值的設定有具體建議，推薦高危型HPV檢測cutoff值≥1.0ng/L。但是，即使是FDA認證的高危型HPV檢測技術(shù)陽性預測值也不夠高（4.3%～20.1%）。臨床實踐中使用未經(jīng)過臨床驗證試驗評估的HPVDNA檢測方法易造成過度診療，引起一系列社會問題和醫(yī)療成本的增加。

誤區(qū)三：HPV定量檢測數(shù)值越高，病變越嚴重

目前，臨床使用的所有HPV檢測方法尚無定量HPV檢測方法；從現(xiàn)有檢測方法看，難以溯源或重復是無法實現(xiàn)定量檢測的根本原因所在。二代雜交捕獲（thehybridcapture，HC2）HPV檢測技術(shù)采用相對光單位/臨床閾值（RLU/CO，relativelightunits/cutoff）檢測高危型HPV。不少臨床醫(yī)生誤認為RLU/CO值越高，病變越嚴重，RLU/CO值越低，病變越輕。事實上，只要HPV陽性（RLU/CO≥1.0），無論RLU/CO值高低，均可導致CIN和宮頸癌。一項對349例細胞學ASC-US的HC2陽性行宮頸組織學檢查的研究發(fā)現(xiàn)，組織學檢查正常、CIN1、CIN2+的RLU/CO中位數(shù)分別是42.68，146.45和156.43，且3組的可信區(qū)間廣泛重疊，結(jié)論是RLU/CO值與CIN的存在顯著相關(guān)，但與病變嚴重程度關(guān)系不大。需要注意的是，該研究中的RLU/CO值是被檢測者HPV病毒載量的總和，也就是說如果感染多種亞型，RLU/CO值代表其所有陽性亞型病毒載量總和。而對于僅感染同一種HPV亞型（如HPV16）的婦女而言，測定值越高，發(fā)生CIN2+的風險有所增加（HR：1.34，95%CI1.10～1.64）?？傊琀PV檢測值高低和病變嚴重程度之間無絕對對應關(guān)系。

誤區(qū)四：不同HPV檢測技術(shù)的檢測結(jié)果應當相同

事實上，臨床上HPV檢測產(chǎn)品眾多，由于檢測目的基因片段、方法及HPV亞型不同，不同產(chǎn)品的檢測結(jié)果可以不同。目前，共有4種HPV檢測技術(shù)通過美國FDA認證，用于宮頸癌初篩，即HC2、Cervista、Cobas、Aptima，分別于2003年、2009年、2011年4月和2011年10月通過美國FDA認證。HC2通過核酸雜交的信號擴大法檢測13種高危型HPV（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68）基因組所有基因片段，即E1、E2、E4、E5、E6、E7、L1、L2、LCR共9個基因片段，由于HC2試驗無需初級放大，因此，很少受交叉污染和標本采集因素的影響，而這些因素有時可能對PCR試驗和結(jié)果造成影響；Cervista采用Invader——一種用于檢測特定核苷酸序列的信號放大法來檢測14種高危型HPV（前文13種及66亞型）的L1、E6、E7基因片段；Cobas采用聚合酶鏈反應（PCR）的靶擴增法檢測上述14種高危型HPVL1基因片段，在美國是惟一經(jīng)FDA批準單獨用于宮頸癌初篩的HPV檢測技術(shù)；Aptima采用轉(zhuǎn)錄介導擴增（TMA）的靶擴增法檢測上述14種高危型HPV的E6、E7mRNA片段。所以，即使是FDA認證的HPV檢測技術(shù)，檢測的目的基因片段、方法和亞型也不盡相同，結(jié)果也可能不同。

研究表明，65%～75%的宮頸癌由HPV16和18亞型引起，其他高危型占25%～35%。因此，HPV16和18亞型相比其他亞型致癌風險更高，這也是FDA批準CobasHPV16、18和非16、18分型檢測方法用于25歲以上婦女初篩的重要原因。值得關(guān)注的是，不同于前3種HPVDNA檢測技術(shù)，Aptima檢測目標為HPVE6、E7mRNA。當HPVDNA在宿主基因組外復制時，E6、E7mRNA不表達或低表達，當HPVDNA整合進入宿主基因組后，E6和E7癌基因激活，轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達升高易導致宮頸病變。近年來，多項大型臨床研究表明，Aptima檢測HPV的靈敏度與HC2、Cobas相當，而特異度和陽性預測值顯著提高。有意義的是，兩個獨立研究小組分別對細胞學結(jié)果異常，進行HPV分流時將Aptima和HC2進行比較研究，結(jié)果顯示，Aptima相比HC2減少了21%～23%的陰道鏡轉(zhuǎn)診率。這意味著在保證宮頸病變檢出率不變的前提下，Aptima方法的假陽性率更低，從而減少不必要的陰道鏡轉(zhuǎn)診和宮頸活檢率。

誤區(qū)五：HPV是宮頸癌發(fā)生的必要條件，HPV陰性者不會發(fā)生宮頸癌

臨床上，我們會發(fā)現(xiàn)HPV陰性者同樣可能查出宮頸癌。究其原因，一方面是特殊類型宮頸癌如宮頸微偏腺癌、內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、透明細胞癌等可能與HPV感染無關(guān)，這類宮頸癌蠟塊組織中HPV檢測陽性率僅為0～27.3%；另一方面，任何一種HPV檢測方法都存在一定假陰性率，這與檢測目的基因片段、檢測方法及其靈敏度有關(guān)。因此，必須清楚地意識到，現(xiàn)有篩查方法尚無法達到100%的敏感度和特異度。

區(qū)六：90%HPV感染是一過性的，在1～2年內(nèi)清除

原文來源于美國癌癥協(xié)會、美國陰道鏡和宮頸病理協(xié)會以及美國臨床病理協(xié)會于2012年聯(lián)合推出的宮頸癌預防和早期篩查指南，依據(jù)于以下兩篇文獻。一篇是2007年發(fā)表于JInfectDis題為《細胞學ASC-S或LSIL婦女2年HPV持續(xù)感染的前瞻性研究》的論著。該研究納入美國4個臨床中心6個月內(nèi)5060例涂片篩查提示ASC-US（3488例）和宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）（1572例）婦女，統(tǒng)計時研究者剔除了所有隨訪期間診斷為CIN3或癌癥婦女，結(jié)論是91%（（95%CI90%～92%）入組時HPV感染者在24個月內(nèi)清除。我們認為，剔除所有隨訪期間診斷為CIN3或癌癥婦女并不正確，原因是入組時已經(jīng)過較充分的細胞學和組織學診斷。因此，91%婦女在24個月內(nèi)清除這一比例被高估。另一篇文獻是2008年發(fā)表于JNatlCancerInst題為《HPV的快速清除及持續(xù)性感染臨床焦點的應用》的文章，我們認為這項來自哥斯達黎加納入599例的800次高危型HPV檢測陽性、入組時細胞學和組織學檢查排除CIN2+的人群隊列研究統(tǒng)計分析更合理。研究者每6個月隨訪1次共隨訪30個月，結(jié)論是感染一般快速清除，隨訪6個月和12個月時分別55%（95%CI52%～59%）和67%（95%CI63%～70%）的HPV感染清除；持續(xù)感染超過12個月、隨訪30個月時，＜30歲婦女30個月HPV持續(xù)感染率為9%（35/393，95%CI6%～12%）≥30歲婦女為21%（86/407，95%CI17%～25%）。91%這一數(shù)據(jù)與1998年發(fā)表于NEnglJMed題為《年輕婦女宮頸陰道HPV感染的自然轉(zhuǎn)歸》一致性高，研究入組608例年齡（20±3）歲的女大學生，調(diào)查其HPV感染的自然轉(zhuǎn)歸，結(jié)論是12個月時70%婦女轉(zhuǎn)陰，24個月僅9%持續(xù)感染。

因此，2年91%的清除率是限定在年齡＜30歲的婦女中，＞30歲婦女中79%～80%是一過性感染。說明HPV感染自然轉(zhuǎn)陰率與年齡相關(guān)，當年輕婦女無法清除HPV時進入持續(xù)感染階段，持續(xù)感染狀態(tài)的婦女隨著年齡增大比例增加，這是對年齡較大或性生活時間較長的婦女進行HPV檢測更有意義的原因所在。

誤區(qū)七：HPV檢測適用于所有婦女

臨床上應避免對＜25歲的婦女進行HPV初篩，應在細胞學ASC-US時進行HPV分流。原因一：這個年齡段的婦女HPV感染率最高，但大部分（91%）會在2年內(nèi)自行清除病毒。原因二：宮頸癌多見于40歲以上婦女，持續(xù)高危型HPV感染到發(fā)生宮頸癌需要較長時間，從CIN發(fā)展為浸潤癌一般需10～15年，但約25%的患者5年內(nèi)發(fā)展為浸潤癌。2003—2004年，美國檢測了1921例代表性婦女人群感染率，結(jié)果顯示，14～59歲美國婦女HPV總感染率為26.8%（95%CI23.3%～30.9%），14～19歲婦女HPV感染率為24.5%（95%CI19.6%～30.5%），20～24歲婦女HPV感染率為44.8%（95%CI36.3%～55.3%），25～29歲婦女HPV感染率為27.4%（95%CI21.9%～34.2%），30～39歲婦女HPV感染率為27.5%（95%CI20.8%～36.4%），40～49歲婦女HPV感染率為25.2%（95%CI19.7%～32.2%），50～59歲婦女HPV感染率為19.6%（95%CI14.3%～26.8%）。因此，雖然FDA批準Cobas對25歲以上婦女使用HPV進行宮頸癌初篩，我們的觀點是對年齡＜30歲婦女使用細胞學初篩和HPV分流的策略，即細胞學ASC-US婦女行HPV檢測，30歲以上婦女可進行細胞學和HPV聯(lián)合篩查。因此，對于＜30歲的婦女，尤其＜25歲，不宜輕易進行HPV檢測，避免HPV一過性感染導致不必要的心理負擔和家庭矛盾。同時，不應短期如3～6個月內(nèi)反復檢測隨訪人群的HPV，以減少HPV檢測的過度使用，減輕患者負擔。

總之，作為臨床醫(yī)生，我們要明確臨床上HPV檢測是用于查找宮頸病變，HPV檢測值高低不代表病變嚴重程度，不應檢測低危型HPV，要理解不同HPV檢測技術(shù)對同一樣本的檢測結(jié)果可能不同，所有HPV檢測方法均存在一定假陰性率，宮頸癌患者HPV檢測結(jié)果可以為陰性，30歲以下（尤其是25歲以下）年輕婦女一過性HPV感染高達91%，此時，HPV檢測以分流細胞學異常者為目的，而30歲以上婦女既可采用細胞學篩查，也可采用HPV篩查，當然細胞學和HPV聯(lián)合篩查效率最高。