在過去十年里，宣告臨床試驗失敗的阿爾茨海默病治療藥物超過十種，科學(xué)界開始懷疑引發(fā)這一疾病的兇手是不是找錯了?，F(xiàn)在德國和美國的科學(xué)家又揪出了一個新的隱形殺手，這為未來的藥物研發(fā)帶來了新希望。

結(jié)果將會是徒勞的——也許你很難想象科研工作者會用這樣的字眼來描述自己的研究結(jié)果。但2019年3月21日，美國生物科技公司渤?。˙iogen）和日本制藥公司衛(wèi)采（Eisai）在聯(lián)合發(fā)布的一篇通告中使用了這樣的字眼。渤健和衛(wèi)采宣布，停止繼續(xù)進行兩家公司聯(lián)合研發(fā)的藥物aducanumab的Ⅲ期臨床試驗。

這種藥物針對的疾病是阿爾茨海默病。全世界患有這種神經(jīng)退行性疾病的人數(shù)已經(jīng)超過了4400萬，每年給世界帶來的經(jīng)濟損失則超過了6000億美元。然而直到如今，這種疾病仍然沒有有效的治療方法。

Aducanumab并不是唯一一種曾給業(yè)界帶來重大預(yù)期，但最終卻失敗的阿爾茨海默病治療藥物。在這些藥物中，很大一部分在設(shè)計上都選取了類似的治療機制，這或許正是這些藥物失敗的原因。

德國和美國的科學(xué)家最近在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一項新的研究成果，很大程度上闡明了阿爾茨海默病的致病原因，揪出了一個看不見的兇手。這項新的發(fā)現(xiàn)有望為未來阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)帶來新的思路。

藥企的“噩夢”

一種藥物能夠進入Ⅲ期臨床試驗的階段，意味著這種藥物一方面已經(jīng)通過了安全性測試，另一方面也已經(jīng)在較小的試驗人群中（上百人）對藥物的有效性進行了初步評估，如果完全看不出藥物有療效，是不可能進入Ⅲ期臨床試驗的（Ⅲ期臨床試驗的目的是對藥物的安全性和療效進行更全面的評估）。

美國跨國投資銀行與金融服務(wù)公司高盛2017年的分析曾經(jīng)預(yù)測，如果aducanumab確實有療效并能夠被用于臨床治療，這種藥物每年的銷售收入最高將可能達到120億美元。終止Ⅲ期臨床試驗的通告發(fā)出后，渤健的股價暴跌了27%，損失高達170億美元。

大量燒錢最終卻毫無收獲的遠不止渤健一家。2017年2月，默沙東宣布，由于“實際上毫無成功的可能”，因此選擇終止其研發(fā)的藥物verubecestat的Ⅲ期臨床試驗；2018年1月，禮來一款一度被寄予厚望的藥物solanezumab結(jié)束了Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示這種藥物對治療阿爾茨海默病沒有效果。據(jù)不完全統(tǒng)計，在過去近十年的時間里，宣告臨床試驗失敗的阿爾茨海默病治療藥物超過了十種。除了渤健、衛(wèi)采、默沙東和禮來之外，在這個領(lǐng)域中燒掉大量研發(fā)費用，卻以失敗告終的著名藥企還包括阿斯利康、羅氏、輝瑞等國際制藥巨頭。由于藥物研發(fā)成本極高（阿爾茨海默病藥物的研發(fā)費用往往以億乃至十億美元計），因此毫不夸張地說，阿爾茨海默病藥物的研發(fā)可以稱得上是各大藥企的“噩夢”。

病因何在

阿爾茨海默病的致病原因究竟是什么？關(guān)于這個問題，在很長的一段時間里，科學(xué)界比較主流的觀點都認為這種疾病是一類叫做Aβ的肽（“迷你型”的蛋白質(zhì)）在人腦中異常沉積導(dǎo)致的。科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在很多阿爾茨海默病病人的腦中，Aβ會聚集形成不溶性的斑塊。因此有科學(xué)家認為，這種沉積的不溶性斑塊會對腦中的神經(jīng)元（神經(jīng)細胞）產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從而引發(fā)阿爾茨海默病的種種癥狀。基于這種理論，各大藥企在研發(fā)阿爾茨海默病治療藥物時，都把藥物的作用機制集中在了清除這種不溶性的Aβ沉積上，上文中介紹的藥物無不如此。

然而這些藥物臨床試驗一次又一次的失敗，以及實驗室中的其他一些研究結(jié)果，使科學(xué)家逐漸開始懷疑他們的方向會不會完全錯了。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病病人腦中不溶性的蛋白質(zhì)沉積是由Aβ聚合到一起形成的，而單個的Aβ分子、兩個Aβ聚合到一起形成的二聚體，或者少量Aβ聚合到一起形成的寡聚體則是可溶性的。另一方面，在一部分阿爾茨海默病病人的腦中，科學(xué)家并未觀察到蛋白質(zhì)沉積，但這些病人在行為上卻表現(xiàn)出了很明顯的阿爾茨海默病的癥狀。這些線索使越來越多的科學(xué)家猜測，也許不溶性的Aβ沉積并不是導(dǎo)致阿爾茨海默病的直接原因，真正的兇手實際上是那些可溶性的Aβ二聚體（或者寡聚體），它們會對病人的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性并導(dǎo)致其死亡，而Aβ沉積不過是Aβ進一步聚集的結(jié)果罷了，與阿爾茨海默病的發(fā)生和病情的惡化關(guān)系不大。

阿爾茨海默病病人還有另一個異于常人的表現(xiàn)，而且這種表現(xiàn)在早期的病人中常常就會出現(xiàn)：這些病人腦中的神經(jīng)元活動會變強，或者說病人腦中的神經(jīng)元會變得過度活躍，活躍到會導(dǎo)致有的病人癲癇發(fā)作的程度。

基于這兩方面的線索，有科學(xué)家提出了一種理論。這種理論認為可溶性的Aβ二聚體會導(dǎo)致病人的神經(jīng)元過度活躍，這種過度活躍會對神經(jīng)元產(chǎn)生傷害，從而引發(fā)阿爾茨海默病。

由于大量神經(jīng)元死亡，與正常人的大腦(右)相比，阿爾茨海默病病人的大腦(左)會出現(xiàn)嚴重的萎縮。

神經(jīng)元變得更“健談”了

我們的腦要正常工作，腦中的神經(jīng)元之間需要建立起良好的通訊，如果這種通訊出現(xiàn)了異常，無論是神經(jīng)元過度活躍，還是過于“沉默”，我們的神經(jīng)系統(tǒng)都有可能出問題。神經(jīng)元之間的通訊主要是通過一種叫做突觸的結(jié)構(gòu)實現(xiàn)的：一前一后兩個神經(jīng)元會向?qū)Ψ缴斐鲎约旱?ldquo;手”，兩只“手”之間的距離非常近（但沒有彼此接觸）。在傳遞神經(jīng)信號時，上一級神經(jīng)元的“手”會釋放出一些化學(xué)信號分子，這些化學(xué)物質(zhì)會“漂”過兩只“手”之間的間隙，與下一級神經(jīng)元的“手”上一類叫做受體的分子相結(jié)合，從而把神經(jīng)信息傳遞給這個神經(jīng)元。這類被稱為神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)信號分子可以分為兩大類，一類是興奮性的，一類是抑制性的，前者在與受體結(jié)合時會使神經(jīng)元變得活躍，而后者則會使神經(jīng)元變得沉默。在我們的腦中，興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)是一種叫做谷氨酸的分子。

在這項新的研究中，德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)的科學(xué)家和合作者使用Aβ的二聚體在小鼠上進行了活體實驗。他們在沒有患阿爾茨海默病的小鼠的顱骨上開了一個小口，使用一種叫做鈣成像的技術(shù)來觀察小鼠腦中的神經(jīng)元對Aβ二聚體的反應(yīng)。當神經(jīng)元被谷氨酸激活的時候，神經(jīng)元中鈣離子的濃度會升高，而且升高的程度與神經(jīng)元的活躍程度成正相關(guān)。鈣成像就是利用這一原理來監(jiān)控神經(jīng)元活性的：科學(xué)家把一種能夠與鈣離子結(jié)合的分子引入到神經(jīng)元中，這種分子與鈣離子結(jié)合后就會發(fā)出熒光，利用顯微鏡記錄熒光的強度，科學(xué)家就能評估神經(jīng)元的活躍程度。

研究人員把Aβ二聚體加入到小鼠的腦中，然后對一個叫做海馬的腦區(qū)的神經(jīng)元活性進行檢測。海馬是大腦中對我們的學(xué)習(xí)與記憶非常重要的腦區(qū)，也是阿爾茨海默病會嚴重影響到的腦區(qū)?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)在把Aβ二聚體加入到小鼠的腦中后，海馬的神經(jīng)元立刻就會變得非常亮，這說明在Aβ二聚體的作用下，這些神經(jīng)元變得異?；钴S了，也就是說，在神經(jīng)元之間的對話中，Aβ二聚體使這些神經(jīng)元變得更“健談”了。

惡性循環(huán)

為什么加入Aβ二聚體會導(dǎo)致神經(jīng)元過度活躍呢？研究人員進一步的研究發(fā)現(xiàn)，是谷氨酸的回收系統(tǒng)出現(xiàn)了問題導(dǎo)致的。

要保持神經(jīng)元間實現(xiàn)流暢的通訊，一個神經(jīng)元需要頻繁地向下一級神經(jīng)元傳遞神經(jīng)信號。要實現(xiàn)這一點，每一次神經(jīng)信號被傳遞給下一級神經(jīng)元之后，被釋放出的谷氨酸就需要盡快被清理掉，否則下一級神經(jīng)元就會一直處于活化的狀態(tài)，后續(xù)的神經(jīng)信號也就難以被正常地傳導(dǎo)。另一方面，在上下兩級神經(jīng)元的“手”之間的間隙中，如果谷氨酸長期保持在較高的濃度，還會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性。

神經(jīng)系統(tǒng)使用了一種巧妙的方法來解決這個問題。這種方法不僅能夠很快清理掉釋放出的谷氨酸，而且還能使神經(jīng)系統(tǒng)以一種更加“經(jīng)濟”的方式運轉(zhuǎn)。在神經(jīng)元以及突觸周圍的另外一類細胞（神經(jīng)膠質(zhì)細胞）的細胞膜上，有一類被稱為谷氨酸轉(zhuǎn)運體的分子。這些轉(zhuǎn)運體就像回收站的工人一樣，能夠把釋放到細胞外的谷氨酸回收到細胞內(nèi)，加以循環(huán)利用。這樣，谷氨酸轉(zhuǎn)運體的存在就起到了一石三鳥的作用：為后續(xù)的神經(jīng)信號傳遞做好準備、避免對神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性，以及通過循環(huán)利用來降低神經(jīng)系統(tǒng)的消耗。

既然谷氨酸的回收出了問題，就可能導(dǎo)致兩個神經(jīng)元間突觸處的谷氨酸異常累積，而谷氨酸又能使神經(jīng)元的活性升高，那么有沒有可能Aβ二聚體導(dǎo)致的神經(jīng)元過度活躍正是谷氨酸的回收出了問題導(dǎo)致的呢？研究人員對這個問題進行了驗證。一方面，他們發(fā)現(xiàn)，如果使用能夠阻斷谷氨酸轉(zhuǎn)運體的藥物阻斷其功能，正常小鼠腦中的海馬神經(jīng)元也會變得過度活躍?？墒橇硪环矫?，如果使用腦中有大量Aβ二聚體但暫時沒有不溶性的Aβ沉積（因為處于患病的早期階段）的阿爾茨海默病小鼠來進行實驗，當向其腦中加入谷氨酸轉(zhuǎn)運體的阻斷劑時，海馬神經(jīng)元的活躍程度并不會進一步地增強。這說明在提高海馬神經(jīng)元活躍程度這一點上，谷氨酸轉(zhuǎn)運體阻斷劑產(chǎn)生的影響和Aβ二聚體產(chǎn)生的影響很可能是位于同一條通路（或者說同一個事件鏈條）上的，因為如果兩者是以相對獨立的方式產(chǎn)生影響的話，應(yīng)該會產(chǎn)生疊加的效果。

但對于嚴謹?shù)目茖W(xué)家來說，這個實驗只能說明Aβ二聚體能夠?qū)е律窠?jīng)元變得異?；钴S，以及谷氨酸轉(zhuǎn)運體如果被阻斷，神經(jīng)元也會變得異?；钴S，并不能直接說明Aβ二聚體能夠通過影響谷氨酸轉(zhuǎn)運體導(dǎo)致谷氨酸的水平出現(xiàn)異常累積，進而使神經(jīng)元變得過度活躍。因此他們又直接研究了Aβ二聚體和谷氨酸水平之間的關(guān)系。利用一種能夠監(jiān)測谷氨酸水平的蛋白質(zhì)（原理類似鈣成像），科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，無論是向正常小鼠的腦中加入Aβ二聚體還是谷氨酸轉(zhuǎn)運體的阻斷劑，都會使海馬的神經(jīng)元釋放出更多的谷氨酸，但同時加入Aβ二聚體和阻斷劑并不會使神經(jīng)元的活性更進一步地增強。同樣地，這說明兩者對谷氨酸水平的影響也在一條通路上。

所有這些結(jié)果把可溶性的Aβ二聚體、谷氨酸的回收和水平，以及神經(jīng)元的過度活躍串聯(lián)到了一起：Aβ二聚體會導(dǎo)致谷氨酸的回收出現(xiàn)異常，累積的谷氨酸會使神經(jīng)元變得過度活躍，從而對神經(jīng)元造成傷害。

為了進一步驗證在阿爾茨海默病病人中的情況，研究人員還使用人腦的提取物進行了實驗。他們把去世了的阿爾茨海默病病人的腦組織充分勻漿（也就是攪得非常碎），然后用一系列藥物進行處理，獲得了腦提取物并確認了這種提取物中含有Aβ二聚體。研究發(fā)現(xiàn)，當把這種人腦提取物加入到健康小鼠的腦中時，小鼠海馬的神經(jīng)元也會變得異常活躍。

綜合這多方面的線索，研究人員用充分的證據(jù)得出了結(jié)論，他們認為可溶性的Aβ二聚體才是阿爾茨海默病看不見的兇手，通過一種惡性循環(huán)對神經(jīng)元造成傷害：可溶性的Aβ二聚體會使谷氨酸轉(zhuǎn)運體無法充分回收谷氨酸，而累積的谷氨酸會使神經(jīng)元變得過度活躍，過度活躍的神經(jīng)元又會釋放出更多谷氨酸，從而形成一種惡性循環(huán)，對神經(jīng)元造成傷害。

藥物研發(fā)的新思路

這項研究獲得了科學(xué)界的高度評價，《科學(xué)》雜志上的一篇評論文章稱贊該研究的證據(jù)“非常具有說服力”。這項新的發(fā)現(xiàn)也為阿爾茨海默病藥物的研發(fā)提供了新的思路。過去研發(fā)的藥物很多都把注意力集中在了沉積的Aβ蛋白上，而這項新的研究結(jié)果也許有助于推動藥物研發(fā)企業(yè)將藥物的機理定位在清除可溶性的Aβ二聚體，或者使谷氨酸的水平重新恢復(fù)平衡上。

盡管很多制藥巨頭都曾在阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)上折戟沉沙，但由于可能帶來的巨大經(jīng)濟回報，羅氏、禮來、渤健、諾華等巨頭目前仍有藥物在進行臨床試驗?！犊茖W(xué)》雜志上的評論文章認為，在阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)上，應(yīng)該從多個角度切入，而這項新的研究顯然又給科研人員和藥物研發(fā)企業(yè)提供了一個新的思路。