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于恩彥教授:老年癡呆藥物干預方案的思考

2018-03-15 來源:神經(jīng)醫(yī)學社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:在治療過程中我們?nèi)悦媾R很多問題,不管是治療方法還是可用的藥物。本期為大家?guī)砝夏臧V呆藥物干預方案的思考。

阿爾茨海默?。ˋD),又叫老年性癡呆,是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病,起病隱襲,病程呈慢性進行性,是老年期癡呆最常見的一種類型。該病主要表現(xiàn)為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀,嚴重影響社交、職業(yè)與生活功能。

 
在治療過程中我們?nèi)悦媾R很多問題,不管是治療方法還是可用的藥物。本期為大家?guī)砝夏臧V呆藥物干預方案的思考。
 
隨著社會老齡化的到來,老年人數(shù)量越來越多,患阿爾茲海默病的老人也越來越多。以2016年美國阿爾茨海默病(AD)現(xiàn)狀為例,據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計約有5000多萬AD患者,而且每三個人就有一個,每66秒就有一個癡呆患者產(chǎn)生。多年來,隨著AD臨床與病理研究的深入及其診斷標準的不斷完善,有關治療的研究越來越多。
 
2017年AAIC英國大會上報過了癡呆癥科學領域的最新突破。1)宣布推出大型美國試驗,探索生活方式干預在緩解認知衰退方面的作用;2)全球超過三分之一的癡呆癥病例可通過生活方式干預得到預防;3)語言和感知能力及緊急住院治療可預測未來的認知功能;4)與AD風險標志物增多相關的一般睡眠問題;5)健康的飲食習慣可保護認知功能和降低癡呆風險;6)淀粉樣蛋白PET對患者管理的影響,來自癡呆癥成像-淀粉樣蛋白掃描證據(jù)(IDEAS)研究的早期結果;7)癡呆風險和發(fā)病率的種族和社會經(jīng)濟差異;8)美國很多州缺少神經(jīng)學家--神經(jīng)學不毛之地;9)美國國家老年研究所提供AD健康差異研究補助金;10)通過驗血檢測淀粉樣蛋白,早期研究前景光明。缺乏突破性報告。

藥物治療仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)
 
雖然相關治療的研究越來越多,但自2003年以來,幾乎沒有治療AD的新藥問世。2002年至2012年,新藥研發(fā)的成功率僅為0.4%,而且在211種可能緩解疾病的新研藥物無一成功。所以,到現(xiàn)在為止AD的藥物治療仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)。
 
目前,現(xiàn)有的AD癥狀治療藥物分兩大類。一類是膽堿酯酶抑制劑,包括多耐哌齊,加蘭他敏和卡巴拉汀。膽堿酯酶抑制劑是通過抑制乙酰(丁酰)膽堿酯酶活性,增加乙酰膽堿的釋放,或部分補償膽堿能神經(jīng)元缺失,增加膽堿能神經(jīng)質傳遞。另外一大類是NMDA受體拮抗劑,以美金剛為代表。NMDA受體拮抗劑是通過阻斷NMDA受體,由突觸間隙谷氨酸水平病理性增高導致的細胞毒性作用,進而維持學習和記憶形成需要的生理活性。

AD治療較為科學方案是什么?
 
從理論上來說,臨床合理用藥是為了充分發(fā)揮藥物療效的同時,盡量避免或減少藥物的不良反應,醫(yī)生在開具處方和藥劑調劑時要做到合理用藥,需遵循安全性,有效性,經(jīng)濟性和適用性的原則。據(jù)調查顯示,患者即使去醫(yī)院就診,近半數(shù)的老年期癡呆患者不在神經(jīng)和精神科就診,而且醫(yī)生的神經(jīng)心理檢查的應用率低,診斷符合率低,服藥治療的患者僅為21.3%,服膽堿酯酶抑制劑治療的比例僅為2%。另外,在臨床也有一些現(xiàn)象,大量無效藥物的使用普遍存在,同時,藥物的不良反應和經(jīng)濟壓力等導致依從性差。目前,在藥物治療中,聯(lián)合用藥獲益更大。

聯(lián)合治療的基本原理
 
AD的發(fā)病機制主要與膽堿能功能障礙密切相關。眾所周知,膽堿能系統(tǒng)可維持人的正常注意力和記憶,但濃度一旦下降,會影響記憶力,語言,行為及個人生活能力等。近年來研究,谷氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用,其中NMDA受體對記憶和學習功能有較大影響,通過誘發(fā)NMDA受體過度興奮而導致的興奮性神經(jīng)毒性。因此,阻斷該受體的過度興奮也是臨床治療AD的重要方向。

乙酰膽堿抑制劑(ChEIs)聯(lián)合美金剛具有潛在的協(xié)同作用
 
國內(nèi)外權威指南推薦聯(lián)合用藥獲益更大,2014年EFNS及APA指南指出,聯(lián)合乙酰膽堿抑制劑(ChEIs)聯(lián)合美金剛治療比單獨應用ChEI科讓患者更有效獲益,兩者聯(lián)合又相互增效的作用。尤其是對出現(xiàn)明顯行為癥狀的重度AD患者,更是強烈推薦。近年來,隨著指南對聯(lián)合用藥的準入,不少研究者開始關注聯(lián)合用藥的研究并且也取得了相關的研究進展。多項研究顯示,聯(lián)合用藥在治療AD中能發(fā)揮一定協(xié)同作用,并且可使治療效果疊加,而且聯(lián)合用藥與單一用藥相比更能刺激乙酰膽堿的釋放,因此,聯(lián)合使用已經(jīng)成為一個發(fā)展的趨勢,被更多的臨床醫(yī)生所認同。

聯(lián)合用藥顯著改善AD患者認知能力
 
另外,一項meta分析,共納入510例AD患者,MMSE評分<20,已服用ChEI,分為聯(lián)合美金剛(20mg/日)組和安慰劑組,分析治療有效性和臨床惡化情況。研究結果發(fā)現(xiàn),24周后,與安慰劑組相比,多奈哌齊聯(lián)合美金剛顯著改善AD患者認知能力。另外,多項meta分析顯示,ChEI聯(lián)合美金剛改善AD患者BPSD顯著優(yōu)于ChEIs單藥。

聯(lián)合用藥顯著改善AD患者功能
 
在一項納入382例AD患者中,將患者分為非藥物治療組144例,ChEI單藥治療組122例和ChEIs聯(lián)合美金剛116例,使用BDS-IMC量表和ADL量表評估認知和功能的變化,中位隨訪時間30個月,藥物累積使用中位時間為22.5月,研究結果顯示,相比于未用藥組和ChEI單藥治療組,ChEIs聯(lián)合美金剛顯著改善AD患者功能。

ChEIs聯(lián)合美金剛對于延緩疾病的進展有極大優(yōu)勢
 
在一項匯總了6項隨機雙盲對照試驗中,共納入2311例中重度AD患者,MMSE評分為2-23,但其中只有兩項研究有聯(lián)合治療方案,分別為ChEI單藥治療(多奈哌齊,加蘭他敏或卡巴拉汀)和ChEIs聯(lián)合美金剛治療組,評估24/28周兩組患者的臨床惡化情況。結果顯示,ChEIs聯(lián)合美金剛治療組顯著臨床惡化患者為9.8%,安慰劑和ChEIs組臨床惡化患者為18.3%,ChEIs聯(lián)合美金剛顯著優(yōu)于ChEIs單藥。另外,在患者耐受性的研究中,一項納入7項RCT研究進行meta分析,共2183例AD患者,研究時間均值為27周,評估ChEIs聯(lián)合美金剛治療療效和安全性,研究結果顯示,ChEIs聯(lián)合美金剛治療AD患者嚴重不良事件發(fā)生風險未增加。
 
除了以上乙酰膽堿抑制劑(ChEIs)聯(lián)合美金剛,還可以聯(lián)合其他藥物,但在選擇聯(lián)合用藥是,必須注遵守的原則是不同的作用機制。另外,在用藥時需要注意不良反應,APA指南提醒一醫(yī)生在應用乙酰膽堿抑制劑(ChEIs)時,由于乙酰膽堿外周M受體有降低血壓,減慢心率,增加腺體分泌等作用,患有嚴重急性胃炎,胃潰瘍,嚴重哮喘的患者,應該慎用。在使用乙酰膽堿時可能會發(fā)生輕微等不良反應。
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