2015版指南關(guān)于癡呆臨床診斷思路

　　新的指南的關(guān)于癡呆的臨床診斷思路和一般的神經(jīng)內(nèi)科疾病的診療思路相似，首先要進(jìn)行詳細(xì)的病史的采集和體格檢查，其次進(jìn)行神經(jīng)心理、神經(jīng)影像和化驗室檢查，來進(jìn)一步明確癡呆及癡呆類型。病史采集包括問詢疾病的起病形式、病程特征、臨床癥狀等，臨床癥狀包括：認(rèn)知功能的變化、日常生活能力和精神行為方面的變化；病史采集包含現(xiàn)病史、既往史和家族史這幾個面。除了病史采集，還要認(rèn)真的體格檢查，體格檢查包含兩大部分：神經(jīng)科的?？撇轶w和內(nèi)科查體。

　　臨床醫(yī)生還要通過癡呆相關(guān)輔助檢查和神經(jīng)心理的測評，在癡呆的整個分類中，按照病因分類可以分為：神經(jīng)變性性癡呆和非變性病性癡呆。變性病性癡呆是目前在病理機制方面、治療方面、診斷方面比較深入的；非變性病性癡呆代表是血管性癡呆。變性病性癡呆和血管性癡呆幾乎占了所有癡呆的80%以上，還有一小部分是一些特殊的感染、炎癥、代謝性的腦病、外傷等其他系統(tǒng)引起的癡呆的癥狀。

　　從患者臨床表現(xiàn)方面，神經(jīng)變性病性癡呆符合的特點一般是隱匿起病、慢性進(jìn)展性病程，根據(jù)臨床查體和臨床表現(xiàn)來講，可以進(jìn)一步進(jìn)行分類，如有沒有椎體外系的這種癥狀。如果有椎體外系的癥狀，要考慮的是帕金森式的癡呆、路易體癡呆或者皮質(zhì)基底節(jié)變性這一類的神經(jīng)變性??；如果沒有椎體外系這種表現(xiàn)，還要看有沒有精神行為學(xué)上的變化，如果有精神行為學(xué)上的變化，先考慮是不是額顳葉癡呆；除此以外還要看是不是以情景記憶損傷為主，可能考慮會不會是阿茲海默??；如果是語言認(rèn)知域損傷為主的，會不會是額顳葉變性特殊的亞型，比如語義性癡呆或者進(jìn)行性非流利性失語這一類。

　　非變性性癡呆起病形式比較急、病情進(jìn)展相對較快，有代表性的是血管性癡呆，血管性癡呆一般都有特殊的血管事件，血管事件和認(rèn)知障礙之間有一種特殊的相關(guān)性。還有是特殊的感染、維生素B12缺乏、肝性腦病、Wernicke腦病、外傷、甲狀腺功能低下等引起的認(rèn)知功能損害我們稱為其他原因引起的癡呆。

　　系統(tǒng)的癡呆臨床的診斷和思維，除了進(jìn)行病史的采集和體格檢查以外，還要進(jìn)行輔助檢查，輔助檢查主要是化驗室、神經(jīng)影像、神經(jīng)心理、電生理等檢查，其中化驗室檢測包含了血液檢查、腦脊液檢查和尿液檢查；神經(jīng)影像的檢查，包含結(jié)構(gòu)影像（頭顱MRI、CT）和功能影像（PET、SPECT）；此外，還有一些電生理的檢查和神經(jīng)病理的檢查。除了這些檢查還有神經(jīng)心理的檢查，神經(jīng)心理的檢查主要是評定：1.患者有沒有認(rèn)知域損害，是不是達(dá)到癡呆。2.癡呆的程度屬于輕度、中度或重度。有癡呆家族史的癡呆患者，還要進(jìn)行致病基因的基因診斷。

　　我們通過現(xiàn)有的臨床的病史的采集、體格檢查實驗室、影像、電生理、病理、基因檢測等相關(guān)的輔助檢查，結(jié)合心理學(xué)的評估，然后來判定這個癡呆是哪一類和哪一種病因引起的。這應(yīng)該是臨床醫(yī)生對整個癡呆的診斷的一個思路。

　　2015版指南關(guān)于AD診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)上的更新

　　隨著人們對癡呆，尤其是阿爾茨海默病和血管性癡呆的認(rèn)識不斷的深入，一些新的診斷方法日新月異的在更新，2015版在診斷方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)上都有很多的更新。

　　一、診斷方法

　　1.體液檢查

　　體液檢查方面最為突出的方面是腦脊液的檢查，在2011版中已經(jīng)明確了關(guān)于AD的診斷學(xué)分子標(biāo)志物：腦脊液的T-tau、P-tau和Aβ42，這是AD診斷學(xué)的一個重要的依據(jù)。2015版除了強調(diào)這3個指標(biāo)作為AD診斷中的重要指標(biāo)，還強調(diào)2種或以上指標(biāo)聯(lián)合使用，同時腦脊液的檢查應(yīng)該作為癡呆患者的常規(guī)檢查，并把它列為專家的共識。

　　在目前的AD研究中，隨著外周標(biāo)志物在診斷中地位的確認(rèn)，在未來有條件的地區(qū)進(jìn)行AD診斷時，應(yīng)該用更為積極一些、更為早期能發(fā)現(xiàn)的AD的客觀性的指標(biāo)。在2015版指南中，吸納了2011版AD的NIAA標(biāo)準(zhǔn)和2014年的IWG-2標(biāo)準(zhǔn)，也強調(diào)腦脊液檢查應(yīng)該作為癡呆患者的常規(guī)檢查，而鑒于目前診斷標(biāo)志物應(yīng)用的敏感度和特異度的一些限制，最好是兩種以上的外周標(biāo)志物聯(lián)合使用來提高診斷的準(zhǔn)確性。

　　在腦脊液檢查中尤其的提出了關(guān)于快速進(jìn)展性癡呆要進(jìn)行常規(guī)的14-3-3蛋白、自身性免疫腦炎檢查，尤其對于老年人，除了14-3-3蛋白和自身免疫性腦炎檢查以外，還要對副腫瘤相關(guān)的抗體進(jìn)行檢測從而提高老年人群中關(guān)于AD和其他類型癡呆的診斷及鑒別診斷準(zhǔn)確性。

　　2.神經(jīng)影像

　　在指南中也描述了目前神經(jīng)影像在癡呆診斷中的一些應(yīng)用和特點。結(jié)構(gòu)影像是在癡呆的診斷中一個必行的手段，不管是頭顱CT、還是頭顱MRI，對診斷來講非常重要，這一點和2011版是一樣的。

　　還有一個功能影像，功能影像中目前推崇的是葡萄糖代謝FDGPET和分子示蹤劑顯象的PET。在葡萄糖代謝方面來講的話，功能影像可能不能作為癡呆診斷的一個常規(guī)的檢查，但在診斷中有一些疑難的、不是很典型的病例，那么它對癡呆的診斷和鑒別診斷是有很強的意義的。

　　基于目前我們國家的條件來講，結(jié)構(gòu)影像就是對癡呆的診斷和鑒別進(jìn)行初步的判定，是最常規(guī)的診斷方法，這在2015版指南中和2011版指南中是一樣的。而功能影像目前還不是非常普及，但是作為一個趨勢來講的話，功能影像對癡呆的診斷和鑒別診斷有一定的意義，所以在有條件的地區(qū)推薦功能影像來作為癡呆的診斷和鑒別診斷，來提高準(zhǔn)確率。

　　2015版指南也描述了一些關(guān)于功能影像方面的一些進(jìn)展，比如目前在分子顯像方面，主要是Amyloid和Tau得一些研究。Amyloid有第一代和第二代，目前臨床上用的都是第二代。第二代分成兩大類，一類11C標(biāo)記的這種匹茲堡化合物，是目前在我們國家應(yīng)用比較廣的；還有是18F來標(biāo)記的新型的Amyloid，這一類以后也會進(jìn)入到我們國內(nèi)。

　　3.基因的檢測

　　家族性癡呆主要是家族性阿茲海默病和家族性額顳葉癡呆兩大類。我們把常用的已經(jīng)報道過的家族性阿茲海默病得常見位點（包括3個主要基因PS1、APP和PS2，）以及額顳葉癡呆的主要基因（包括微管相關(guān)蛋白Tau、顆粒蛋白前體、TARDNA結(jié)合蛋白43、含纈酪肽蛋白和染色質(zhì)修飾蛋白2B等這類基因）常見的突變類型在AD和FTD里的比例進(jìn)行描述。

　　為了大家以后在臨床診斷中的一些便利，除了把國際上已經(jīng)報道的熱點突變進(jìn)行描述以外，把國內(nèi)已經(jīng)有相關(guān)的科研單位報道的中國人的常見的基因位點也進(jìn)行了描述（包括首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院報道的PS1的V97L、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院報道的S169del、I167del、A434T、L248P；APP方面也有首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院報道的M722K和吉林大學(xué)第二醫(yī)院報道的V715M；PS2方面也有北京協(xié)和醫(yī)院報道的N141Y、天津環(huán)湖醫(yī)院報道的H169N、K82R和河南省人民醫(yī)院報道的P123L），這些對于以后臨床的醫(yī)生去判別關(guān)于AD的突變和以后的研究都提供了一個非常好的借鑒。

　　隨著目前民眾和臨床醫(yī)生對癡呆認(rèn)識的深入，我們建議有明確家族癡呆是的患者進(jìn)行基因檢測，以幫助他們早期的進(jìn)行診斷，提高對家族性癡呆患者進(jìn)行早期干預(yù)的可能，所以在2015版的A級推薦里強調(diào)：對于國際已經(jīng)報道位點，有明確癡呆家族史的癡呆患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測以幫助診斷。

　　針對散發(fā)AD易感基因，在散發(fā)性基因易感方面是B級推薦。主要是是ApoEε4等位基因的檢測，ApoEε4基因型檢測可用于輕度認(rèn)知功能患者的危險分層，而且能夠預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。認(rèn)為它是B級推薦，第一肯定了ApoEε4基因亞型在AD（尤其是散發(fā)性AD）發(fā)病中的易感性，同時也強調(diào)了ApoEε4的基因攜帶者可能有特殊的病理和生理改變，他可能更容易患癡呆，也可能一旦出現(xiàn)認(rèn)知功能損害以后向AD癡呆程度進(jìn)展的水平會比其他的基因型進(jìn)展要快。也強調(diào)如果基因的診斷方面應(yīng)該在專業(yè)的、有資質(zhì)的檢測機構(gòu)進(jìn)行，以確保檢測的準(zhǔn)確性。

　　4.神經(jīng)心理

　　還有一部分是神經(jīng)心理，神經(jīng)心理作為診斷的一個手段，這些年也有很多的進(jìn)展，一方面是因為神經(jīng)心理學(xué)量表自身的發(fā)展；另一方面是目前癡呆診斷學(xué)標(biāo)準(zhǔn)上的一些更新，尤其是在AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，一些非典型AD標(biāo)準(zhǔn)的提出，對于神經(jīng)心理學(xué)的要求可能更多；還有在血管性認(rèn)知性癡呆中，也發(fā)現(xiàn)有一些特殊的神經(jīng)心理的改變。

　　在2015版神經(jīng)心理的指南中，為了增加醫(yī)生對整個認(rèn)知域評估的一些便利，在認(rèn)知評估方面增加了注意功能和語言方面的評測。所以在新一版的指南中，我們的認(rèn)識評估包含了整體認(rèn)知功能、記憶力、注意及執(zhí)行功能、語言功能這幾大方面。

　　為了滿足臨床醫(yī)生對于神經(jīng)量表使用的要求，所以在2015版中新增加了關(guān)于神經(jīng)心理量表使用的指南（包括了哪一類量表進(jìn)行分類；分成篩查功能的量表還是診斷功能的量表；在整個量表中是針對癡呆水平的，還是針對MCI水平的），來提高我們在使用量表方面的一個便利。

　　二、AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　首先是AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，我們介紹了2011版年的NIA-AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時也介紹了關(guān)于2014版的IWG-2的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2011版NIA-AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要強調(diào)了AD是一個包含MCI在內(nèi)的連續(xù)疾病過程，并將生物標(biāo)記物納入到AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。2014版的IWG-2的診斷標(biāo)準(zhǔn)介紹了通過AD臨床表型（典型/非典型）及與AD病理相一致的病理生理生物標(biāo)志物可簡化AD的診斷(提出：診斷標(biāo)記物腦脊液Aβ、Tau，2種聯(lián)合使用)，推薦采用疾病下游影像學(xué)生物標(biāo)志物（如MRI與PET）更好的監(jiān)測病程（病程監(jiān)測標(biāo)記物：影像學(xué)生物標(biāo)志物）。

　　針對AD的診斷，考慮中國的國情，臨床AD診斷可依據(jù)1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的可能或很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷；科研工作或在有條件進(jìn)行外周標(biāo)志物檢測地區(qū)，可依據(jù)2011版NIA-AA或2014版IWG2診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AD診斷，因為這兩版的指南中對分子標(biāo)記物的要求更高一些。也提出了在目前除了關(guān)注典型的阿茲海默病以外，還應(yīng)提高對不典型AD的診斷意識。