2016年與AD有關(guān)的藥物臨床研究和臨床試驗(yàn)取得了較大進(jìn)展。迄今至少4種以Aβ為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物在進(jìn)行最后一期臨床試驗(yàn)，各試驗(yàn)均在輕度、前驅(qū)期、甚至臨床前期AD患者中進(jìn)行了研究。盡管先前crenezumab和gantenerumab的2期和3期臨床試驗(yàn)結(jié)果為陰性，這兩種以Aβ纖維體和斑塊為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物的臨床試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行當(dāng)中。crenezumab正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，它是以可溶性Aβ以及Aβ聚合物為靶點(diǎn)，試驗(yàn)入組了750名前驅(qū)期AD和輕度AD患者，與以前不同的是這次使用的劑量比以前試驗(yàn)更高(NCT02670083)。gantenerumab目前正在389名較小范圍的輕度AD患者中進(jìn)行為期2年以上的臨床試驗(yàn)評(píng)估(NCT02051608)。

　　與aducanumab相關(guān)的為期6個(gè)月至1年的1期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其存在有效劑量反應(yīng)，其機(jī)制可能是以淀粉樣蛋白纖維體為靶點(diǎn)，減少M(fèi)CI和輕度AD患者淀粉樣斑塊。研究者們跳過(guò)了2期臨床試驗(yàn)，直接使aducanumab進(jìn)入了2個(gè)關(guān)鍵的3期臨床試驗(yàn)（NCT02477800和NCT02484547），各試驗(yàn)入組1350名患者，并根據(jù)APOEε4的基因型制定個(gè)體化劑量進(jìn)行研究。

　　2016年solanezumab的3期臨床試驗(yàn)（Expedition3;NCT01900665）已公布結(jié)果。solanezumab不同于其他抗Aβ抗體，它較容易結(jié)合血中的可溶性Aβ單體，改變腦脊液中Aβ的平衡，增加其在腦內(nèi)的清除。以往的兩個(gè)3期臨床試驗(yàn)并沒有得到陽(yáng)性的主要試驗(yàn)結(jié)果，但是試驗(yàn)結(jié)果在后期比較分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩臨床試驗(yàn)的輕度AD患者人群亞組有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。Expedition3臨床試驗(yàn)的2100多名輕度AD患者有陽(yáng)性的PET結(jié)果并且進(jìn)行了為期18個(gè)月的治療和隨訪。目前相關(guān)臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，研究應(yīng)繼續(xù)圍繞臨床前期、前驅(qū)期以及遺傳型AD進(jìn)行有關(guān)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)等。

　　BACEIs通過(guò)抑制酶對(duì)APP的裂解來(lái)減少Aβ的生成，一些有關(guān)BACEIs的試驗(yàn)研究進(jìn)展表明它有顯著（大于80%）清除腦脊液中Aβ多肽的作用。目前藥物verubecestat的藥理學(xué)活性、臨床前毒理學(xué)以及其安全性和耐受性被各界新聞媒體廣泛關(guān)注。有報(bào)導(dǎo)目前有兩個(gè)階段的臨床試驗(yàn)2/3期正在進(jìn)行當(dāng)中，試驗(yàn)入組了2221名輕到中度的AD患者（NCT01739348），和大約1500名AD前驅(qū)期患者（NCT01953601）。

　　目前AD領(lǐng)域的藥物靶點(diǎn)正由Aβ向tau轉(zhuǎn)變，抗tau蛋白聚集類藥物L(fēng)MTM，即亞甲基藍(lán)的簡(jiǎn)型，是第一個(gè)以tau為靶點(diǎn)的藥物，它進(jìn)行了為期15個(gè)月的3期臨床試驗(yàn)，入組了891名輕到中度的AD患者，但結(jié)果提示沒有顯著效果。與tau有關(guān)的免疫療法包括疫苗和抗體等，目前正由四家藥廠協(xié)助進(jìn)行2期相關(guān)臨床試驗(yàn)。

　　其他有關(guān)藥物效果的臨床試驗(yàn)在去年均以失敗告終，包括2種7-煙酸類乙酰膽堿激動(dòng)劑encenicline和nelonicline(ABT-126)，和5-HT6拮抗劑idalopirdine(NCT01955161)。由于5-HT6拮抗劑在以往的2和3期臨床試驗(yàn)中效果均不顯著，idalopirdine的失敗結(jié)果并不出乎意料，并且它在余下還在進(jìn)行的2個(gè)3期臨床試驗(yàn)中預(yù)期效果也并不太好。

　　關(guān)鍵的預(yù)防類臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，包括在哥倫比亞應(yīng)用crenezumab藥物的阿爾茨海默病預(yù)防計(jì)劃(NCT01998841)，和阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)保護(hù)臨床試驗(yàn)(NCT01760005)，后者在試驗(yàn)設(shè)計(jì)平臺(tái)中加入了BACEI，目前主要包括gantenerumab和solanezumab。

　　目前無(wú)癥狀A(yù)D患者相關(guān)的抗淀粉樣蛋白治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中（A4trial,NCT02008357），同時(shí)也涉及了臨床前期的AD患者，EARLY臨床試驗(yàn)（NCT02569398）在2016年啟動(dòng)，入組了具有AD患病風(fēng)險(xiǎn)的人群。EARLY試驗(yàn)入組了1650名具有AD風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀參與者，風(fēng)險(xiǎn)因素包括可能的家族史、APOEε4基因型和β淀粉樣蛋白生物學(xué)標(biāo)記物陽(yáng)性，他們被隨機(jī)分配為實(shí)驗(yàn)組（JNJ-54861911，一類口服BACEI）和安慰劑組，并隨訪4.5年。另一項(xiàng)新的保護(hù)性臨床試驗(yàn)對(duì)1340名無(wú)癥狀A(yù)POEε4純合子的參與者進(jìn)行試驗(yàn)，他們應(yīng)用β淀粉樣蛋白疫苗或者BACEICNP520，目的是為了延緩認(rèn)知障礙出現(xiàn)的可能。

　　多領(lǐng)域性預(yù)防臨床試驗(yàn)研究如Pre-DIVA、MAPT、KEEPS均沒有獲得成功。Pre-DIVA研究發(fā)現(xiàn)對(duì)危險(xiǎn)因素集中個(gè)體化的藥物預(yù)防治療如高血壓控制良好大于6年，可能降低癡呆患病風(fēng)險(xiǎn)。KEEPS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各種類型的雌激素并不能改善認(rèn)知狀況。

　　AD早期階段的臨床試驗(yàn)參與人數(shù)應(yīng)擴(kuò)大，并且研究時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)，目前較為典型的早期臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ绞?300-2200名患者隨訪4年以上。所需人數(shù)較大，是因?yàn)檠芯康慕裹c(diǎn)是疾病的早期階段甚至是癥狀前期，而處于早期階段的人群認(rèn)知下降非常緩慢。生物學(xué)標(biāo)志物是識(shí)別有危險(xiǎn)因素人群和尋找藥物靶點(diǎn)的重要工具。TauPET影像學(xué)目前被列入相應(yīng)的臨床研究中，其他標(biāo)志物還包括淀粉樣蛋白PET，CSF標(biāo)志物和新MRI序列等。臨床研究者發(fā)現(xiàn)AD并不能僅依靠單藥物靶點(diǎn)作為治療的唯一途徑，因而目前針對(duì)AD早期階段的3期臨床試驗(yàn)正面臨著巨大挑戰(zhàn)。