尋找自閉癥的病因。免疫學家JudyVandeWater(白衣)認為JackieMurphy(紫衣)體內攜帶的抗體可能就是讓她的兒子Fintan(最左邊藍衣者)患上自閉癥的原因。圖中穿綠衣服的是Murphy的另一個兒子Tiarnan，他不是自閉癥患者。

　　有一種理論認為，懷孕時母親體內的抗體會損害胎兒的大腦，有科研人員打算用該理論來進行試驗，預測新出生的嬰兒將來是否會患上自閉癥，但是這遭到了很多的質疑。

　　美國加利福尼亞州的護士JACKIEMURPHY從來沒擔心過她的兒子Fintan會晚說話，至少在最開始時她是不擔心的。不過由于MURPHY的另外兩個孩子說話都比正常人晚，所以直到后來她發(fā)現(xiàn)她20個月大的兒子Fintan對別人叫他的名字毫無回應，對吵鬧的聲音也沒有任何反應時她才意識到問題的嚴重性，這讓MURPHY感到了一絲憂慮。“有一次我把一個玩具木琴扔在他背后，可是他居然沒有被聲音給嚇到，連躲都沒躲一下。那個時候我才意識到出大事了。”MURPHY介紹說。

　　Fintan的聽力并沒有問題，他是一名自閉癥患兒，這是MURPHY花費了半年多的時間四處求醫(yī)之后得到的診斷。確診幾個月之后，Murphy給Fintan報名參加了美國加州大學戴維斯分校MIND研究所(MINDInstituteattheUniversityofCalifornia,Davis)開展的一項自閉癥表型組研究計劃(AutismPhenomeProject)。這是一個長期的自閉癥兒童評測研究項目，大約有1800名兒童參加了這個研究項目，科研人員們希望能夠找出自閉癥這種復雜疾病的各個亞型。Murphy自己也參加了這個試驗項目，貢獻出了一份血樣。

　　MelissaBauman是參與該項目的一名研究人員，沒過多久她就把血液檢測結果通知了Murphy，在Murphy的血液中檢出了抗胎兒大腦蛋白(fetalbrainproteins)的抗體。Bauman希望Murphy能夠提供更多的血樣給她們開展下一步的研究工作，看看Murphy體內的這些抗體是否在她懷孕時通過了胎盤，對Fintan正在發(fā)育中的大腦造成了損害，影響了大腦的成熟。聽到這個消息之后，Murphy和她的丈夫經(jīng)過了慎重的考慮，最后終于做出了一個重要的決定——由于擔心自己體內的這些抗體會持續(xù)發(fā)揮作用，她們夫婦決定不再要孩子了。

　　很多女性都會碰到這個讓人頭疼的問題。今年的7月，美國加州大學戴維斯分校的免疫學家JudyVandeWater和她的課題組(其中就包括Bauman和DanielBraunschweig)提出了一個理論，她們認為母親體內的抗體是導致她們的孩子患上自閉癥的原因。該理論是她們課題組通過兩個研究項目總結得來的，其中有一個研究工作就是給試驗猴注射這種抗體，結果也讓猴子表現(xiàn)出了自閉癥樣的癥狀。目前已經(jīng)有公司開始打算提供商業(yè)化的“自閉癥抗體”檢測服務，美國加利福尼亞州的PediatricBioscience公司日前就宣布，他們正在計劃以VandeWater等申請了專利的抗體篩查技術為基礎推出這項新業(yè)務。

　　根據(jù)PediatricBioscience公司發(fā)布的消息，他們預計在一年半之內推出這項檢測服務，暫定收費800美元，如果檢測結果為陽性，那么被檢婦女懷孕后會有99%的幾率生出一個自閉癥患兒。這項檢測還可以告訴孕婦，她們肚子里的孩子是否有可能患上自閉癥，如果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胎兒有發(fā)育延遲(developmentaldelay)的情況，預測的準確率會更高。據(jù)公司的主席JanD’Alvise介紹，這種診斷技術可以幫助父母們早一點采取干預措施，甚至可以在出現(xiàn)問題之前進行早期干預。“已經(jīng)有人給我發(fā)電子郵件詢問，在哪里可以做這種檢測了。”VandeWater介紹說。

　　不過PediatricBioscience公司的這種說法卻讓很多自閉癥研究專家們感到不安。比如美國耶魯大學(YaleUniversity)的自閉癥研究專家GeorgeAnderson就認為，這項技術現(xiàn)在還相當?shù)牟怀墒?，這只是一個課題組，通過一兩次實驗得出的結論。他們現(xiàn)在就急于將這項技術商業(yè)化讓他感到非常的震驚。Anderson和其他幾位專家都認為VandeWater的數(shù)據(jù)還不夠，而且統(tǒng)計分析工作也非常薄弱，就憑現(xiàn)有的這些結果還難以開展臨床應用。Anderson等人甚至對VandeWater等人提出的抗體致病理論都提出了質疑。Anderson等人認為，如果要在臨床上開展這種抗體檢測項目，那么首先就必須對VandeWater等人提出的抗體致病理論進行大規(guī)模的驗證。“開展自閉癥抗體商業(yè)化檢測這件事看起來相當?shù)牟豢孔V。”美國愛荷華州立大學(UniversityofIowainIowaCity)專門研究自閉癥的遺傳學家ThomasWassink警告說。

　　這項抗體檢測項目最具爭議的地方還在于它有可能讓已經(jīng)懷孕的孕婦打掉腹中的胎兒。所以VandeWater也強調說，PediatricBioscience公司初步打算只為還沒有懷孕的婦女提供這項檢測服務。同時該公司還計劃獨家推出這項服務，以便更好地進行監(jiān)管，同時為客戶提供更專業(yè)的咨詢服務。與此同時，VandeWater也正在通過3個大型的前瞻性實驗(prospectivetrials)來進一步驗證她們的實驗結果，不過她并不認為她們現(xiàn)在開展的商業(yè)化運作太過超前，她解釋說：“自閉癥患兒及其家庭是一個飽受折磨的群體，雖然我們開展了大量的自閉癥研究工作，可是卻并沒有給他們的生活帶來任何改變。如果等我收集到了足夠的樣本，比如上萬個案例，證明我的理論是正確的，然后再開始這項抗體檢測服務，那就太遲了。”

　　備受爭議的理論

　　這并不是頭一次有人將免疫系統(tǒng)與自閉癥給聯(lián)系在一起，這種學說也不是頭一次遭受質疑了。早在1998年，英國醫(yī)生AndrewWake?eld就宣稱在12名神經(jīng)發(fā)育遲緩的兒童中，8人在接種了麻疹—流行性腮腺炎—風疹三聯(lián)疫苗(measles,mumps,andrubellavaccine)之后突然表現(xiàn)出了自閉癥的癥狀。當時Wake?eld在《柳葉刀》(TheLancet)雜志聯(lián)合召開的一個新聞發(fā)布會上提出，這種三聯(lián)疫苗引發(fā)的免疫反應可能會損害兒童的大腦。但是這項研究后來并沒有繼續(xù)開展下去，而且Wake?eld也因為偽造患兒的病例被吊銷了醫(yī)師執(zhí)照。此外，十幾個流行病學研究項目也都沒有發(fā)現(xiàn)疫苗與自閉癥有絲毫的關系。但是美國新澤西州羅格斯大學(RutgersUniversityinPiscataway,NewJersey)的神經(jīng)科學家、兒童神經(jīng)科醫(yī)生EmanuelDiCicco-Bloom補充說，這種謬論在公眾的腦海中還留有很深刻的印記。

　　科學史上這段不光彩的記錄也給后面認為免疫機制與自閉癥相關的科研人員帶來了非常沉重的負擔。美國范德比爾特大學(VanderbiltUniversityinNashville)專門研究與自閉癥、精神分裂癥以及其他精神疾病(mentaldisorders)相關免疫問題的神經(jīng)學家KarolyMirnics強調道，他們這些人開展這方面的研究都變得相當困難。據(jù)Mirnics介紹，十年前，如果要開展這方面的研究，根本就不可能找到經(jīng)費支持。也不可能發(fā)表論文，你就是被整個學術界邊緣化的那種人。

　　幸好Mirnics這幫對自閉癥與免疫系統(tǒng)關聯(lián)感興趣的人還能夠在MIND研究院那里找到支持。MIND研究院成立于1998年，是美國加利福尼亞州一個很有影響力的家族成立的，這個家族對疫苗致病學說很感興趣。不過據(jù)VandeWater介紹，疫苗相關研究現(xiàn)在已經(jīng)不再是MIND研究院的主要工作了，而且她自己的工作也和疫苗沒有直接的關系。

　　美國加州理工學院(CaliforniaInstituteofTechnologyinPasadena)的生物學家PaulPatterson介紹，有一些與疫苗無關的證據(jù)顯示，母親的免疫系統(tǒng)可能與她們子女患上自閉癥有關。Patterson自己從事的就是研究神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)關系的工作。有流行病學研究發(fā)現(xiàn)，孕婦在懷孕期間如果合并某幾種病原體感染，那么她們的后代患上自閉癥或精神分裂癥的風險就會增高?；加蓄愶L濕性關節(jié)炎(rheumatoidarthritis)或乳糜瀉(celiacdisease)等自身免疫病的家族也更容易生下自閉癥或精神分裂癥患兒。Patterson的實驗室就曾經(jīng)做過動物實驗，結果發(fā)現(xiàn)孕婦在被流感病毒等病原體感染之后發(fā)生的免疫反應釋放出的炎癥分子(in?ammatorymolecules)的確會對腹中胎兒的大腦發(fā)育帶來影響。美國加州洛杉磯自閉癥研究及治療中心(CenterforAutismResearchandTreatmentatUCLosAngeles)的主任DanielGeschwind認為，由于流行病學研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，患有各種自身免疫性疾病的孕婦的子女發(fā)生學習障礙的幾率的確要比普通人高一些，所以他們理所當然應該開展這樣的實驗研究。因為的確存在流行病學上的關聯(lián)，但問題是這種關聯(lián)真的就是確定的致病機制嗎?

　　英國牛津大學的科研人員在2003年時曾對一位38歲的婦女開展過研究，VandeWater就是因為這項工作才開始對母親體內的抗體感興趣的。因為這名婦女有兩個比較正常的孩子，其中一個是一名患有高功能自閉癥譜系疾病(high-functioningautismspectrumdisorder)的女兒，另一位則是發(fā)育正常的男孩。這名婦女的第三個孩子——6歲大的兒子在18個之前還比較正常，可是之后卻患上了嚴重的自閉癥，喪失了語言功能。牛津大學的科研人員抽取了這名婦女的血樣，結果發(fā)現(xiàn)她的血中有一些抗體可以和取自正在發(fā)育中的小鼠腦組織的神經(jīng)元細胞結合，這說明這些抗體可能就是讓她小兒子患病的原因。

　　據(jù)Patterson介紹，有一些研究人員十年來一直都沒有放棄過母體抗體假說，只不過VandeWater等人在這條道路上走得更遠。2008年，VandeWater的課題組在牛津大學的基礎之上又進一步擴大了研究規(guī)模，她們抽取了61位自閉癥患兒母親的血樣。結果發(fā)現(xiàn)其中有11%的媽媽攜帶了自閉癥抗體，這些抗體能夠與一種尚未被確定的人類胚胎腦組織蛋白發(fā)生強烈的反應，而且反應的強度還與這些母親孩子的病情正相關。與此同時，對照組102位媽媽的血樣都沒有發(fā)生這種反應。

　　VandeWater最近又在《轉化精神病學》(TranslationalPsychiatry)雜志上發(fā)表了一篇文章，她們這一次對246位自閉癥患兒的母親進行了研究。結果發(fā)現(xiàn)有23%的媽媽都攜帶了自閉癥抗體，而在149名媽媽組成的對照組中只有1%的人體內發(fā)現(xiàn)了這種抗體。另外，VandeWater等人這一次還確定了有7種蛋白是能夠與這種自閉癥抗體結合的，其中就包括與神經(jīng)元細胞增殖(proliferationofneurons)、與大腦發(fā)育過程中神經(jīng)遷移(neuralmigration)，以及神經(jīng)元細胞軸突、樹突(neuralbranching)形成等作用有關的蛋白質。“這些蛋白每一種都與神經(jīng)元細胞的發(fā)育有關，它們在神經(jīng)元細胞發(fā)育的不同階段分別發(fā)揮了各自的作用。”VandeWater介紹說。

　　不過科學家們還不清楚為什么這些自閉癥患兒母親的體內會產生這些抗體。“我們可能永遠都找不到答案。”VandeWater這樣說道，她認為有一些媽媽可能因為遺傳背景的原因，讓她們在發(fā)生免疫反應，比如經(jīng)受某些病原體感染，或者接種某些疫苗之后更加容易產生這些抗體。雖然這純粹只是一種推測，但是現(xiàn)在已經(jīng)成為VandeWater朋友的Murphy卻已經(jīng)相信，就是因為她接種過一種疫苗，所以才讓Fintan不幸成為了一名自閉癥兒童。Murphy說道：“我就只是在懷Fintan的時候打過流感疫苗，在懷其他那兩個孩子的時候都沒有接種過疫苗。”

　　VandeWater還與Bauman，以及MIND研究所的所長，神經(jīng)科學家DavidAmaral合作開展了另外一個研究項目，希望能夠找出自閉癥抗體與自閉癥癥狀之間的關系。他們發(fā)現(xiàn)，給懷孕的獼猴注射這種自閉癥抗體之后，試驗猴的后代就會出現(xiàn)行為異常，而且它們的大腦發(fā)育也會出現(xiàn)問題。VandeWater等人認為這些試驗猴表現(xiàn)出的癥狀與人類自閉癥患者的癥狀非常接近。比如試驗猴后代和對照組相比，接近不明動物的幾率會更高。Bauman認為這種表現(xiàn)就是一種脫離正常猴群的舉動。

　　自閉癥炎癥致病假說。VandeWater等人認為，母親體內的抗體通過胎盤和胎兒的血腦屏障，干擾了STIP1、Cypin、YBX-1、LDHA/B、CRMP1和CRMP2這6種胎兒大腦蛋白的功能。這6種蛋白都是在包括神經(jīng)元細胞成熟等胎兒大腦發(fā)育的各個階段起到至關重要作用的關鍵蛋白。由于這些抗體的干擾，所以胎兒的大腦發(fā)育受到了影響，導致他們日后患上自閉癥。

　　免疫反應：

　　Patterson認為VandeWater等人開展的這個研究項目是大家期盼已久的重要科研動作。美國馬里蘭州巴爾的摩KennedyKrieger研究院(KennedyKriegerInstituteinBaltimore,Maryland)的兒科神經(jīng)醫(yī)師AndrewZimmerman也補充道，如果VandeWater等人的假設是正確的，那么我們能夠解釋清楚病因的自閉癥例數(shù)至少要增加一倍。在所有自閉癥患者中，目前我們能夠找到病因的只有15~20%，這部分人發(fā)病主要與遺傳突變有關。

　　但是其他的反應或者就是結果可疑，或者干脆就呈陰性結果。同時Zimmerman也表示，VandeWater的臨床試驗結果不能夠在更大規(guī)模的試驗人群中得到重復驗證，所以即便被檢婦女體內存在自閉癥抗體，我們也很難確定她們子女患上自閉癥的風險究竟有多大。Zimmerman等人對這種自閉癥抗體致病假說也存有疑問。DiCicco-Bloom就認為，因為血腦屏障應該是能夠起到保護作用，阻止自閉癥抗體進入腦內損傷胎兒大腦的。如果說胎兒的血腦屏障發(fā)育得還不夠完善，不能夠阻止抗體進入腦內，那么我們就需要用試驗來證明這一點。

　　美國紐約Feinstein醫(yī)學研究所(FeinsteinInstituteforMedicalResearchinManhasset,NewYork)的BettyDiamond認為，對于某些自閉癥患者，源自母親的抗體的確有可能是直接的致病原因。Diamond的實驗室就用小鼠做過試驗，她們給試驗鼠注射了從紅斑狼瘡女性患者體內分離得到的抗體(這些抗體能夠與DNA相關蛋白結合，同時也能夠與神經(jīng)元細胞表面的某些受體結合)，結果這些實驗鼠的后代真的就出現(xiàn)了認知問題，而且大腦的結構也出現(xiàn)了異常。就在上個月，Diamond也剛剛發(fā)表了一篇論文，她們對2700名婦女的血樣進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)在10個自閉癥患兒母親當中就有1位媽媽的體內含有這種被她們稱作“抗大腦(anti-brain)”的抗體，這個比例要比對照組高出3倍。不過之前的研究也發(fā)現(xiàn)，這種抗大腦抗體識別的蛋白和VandeWater發(fā)現(xiàn)的自閉癥抗體識別的蛋白是不一樣的。Diamond也沒打算宣稱這些抗大腦抗體能夠導致自閉癥。

　　實際上，VandeWater所宣稱的，大約有1/4的自閉癥都與自閉癥抗體相關的理論讓很多科研人員感到難以接受。因為這些受檢婦女的血樣與那7種大腦蛋白的反應情況差異非常大，有一些婦女的血樣只能夠結合一種蛋白，可有一些婦女的血樣卻能夠結合五種蛋白，這些不同的組合情況總計占到了23%。美國斯坦福大學(StanfordUniversityinPaloAlto)的生物統(tǒng)計學家StevenGoodman提醒道，在所有被檢自閉癥患兒母親當中，只有7%的人的血樣沒有表現(xiàn)出特異性的免疫反應。Goodman認為VandeWater這種研究方法是對數(shù)據(jù)的嚴重破壞，只挑出了有重要意義的數(shù)據(jù)，這些人工挑選的數(shù)據(jù)充其量也就具有夸大的預測功能，但是卻會破壞數(shù)據(jù)的真實性。

　　DiCicco-Bloom也認為，VandeWater的研究還需要用更大規(guī)模(比如上萬人)、背景更復雜的人群進行重復驗證，以確定這種抗體是否具備預測自閉癥患兒出生的功能。美國哥倫比亞大學(ColumbiaUniversity)的流行病學專家，自閉癥出生研究項目(AutismBirthCohort，這是一個在挪威開展的研究項目，一共招募了超過10萬名兒童參加研究)的負責人IanLipkin認為，這種工作相對來說也比較容易開展，因為目前已經(jīng)找到了這種抗體所識別的胎兒大腦蛋白。

　　VandeWater也贊成由其他的科研單位來重復她們的試驗。而且據(jù)她自己介紹，她現(xiàn)在也在加州大學戴維斯分校參加了3個大型的前瞻性研究項目，這3個項目全都是由美國國家環(huán)境衛(wèi)生研究院(NationalInstituteofEnvironmentalHealthSciences)資助的。“我可不想讓大家認為這就是整個事情的終點。我們做的是一個發(fā)現(xiàn)性的工作，并不是一個臨床驗證工作。”VandeWater是這樣介紹她最近的這些工作的。

　　存在的問題

　　有批評者會問，既然目前還存在爭議，為什么PediatricBioscience公司現(xiàn)在就這么大張旗鼓地宣傳這種抗體檢測服務呢?VandeWater認為這并不矛盾，在繼續(xù)開展試驗研究的同時也推動這項技術的商業(yè)化進程，這有助于讓臨床醫(yī)生們早日使用上這個新技術。她說道：“如果該技術不能夠更快取得突破，我們也可以獲知。”包括Diamond實驗室在內的多家機構也已經(jīng)加入了這場商業(yè)競爭。

　　不過這些理由都不能說服Anderson，他認為，她們對于自己的成果宣揚得太多，她們的商業(yè)化步伐走得也太快。作為一項研究手段，根本不需要進行所謂的商業(yè)化推廣。

　　除此之外，這些科研人員的合作者們也是一個不穩(wěn)定因素。“她自己擁有專利，這就可能存在利益之爭。”DiCiccoBloom指出。對此VandeWater強調道，她與PediatricBioscience公司的關系是通過了美國加州大學戴維斯分校的嚴格審查的，根據(jù)協(xié)議，PediatricBioscience公司付給加州大學戴維斯分校的專利使用費中有30%應該支付給她本人。同時，作為PediatricBioscience公司首席科學顧問的VandeWater是不能親自開展臨床驗證研究工作的，因為這會違背加州大學戴維斯分校的避嫌原則，而且學校也不允許她接受PediatricBioscience公司的免費，或者打折股份。

　　Anderson認為，除了商業(yè)方面的考慮之外，最關鍵的問題還是這項技術的預測價值，它的陽性率有多高。對于自閉癥這種在新生兒人群中的發(fā)病率約為1/88的疾病，哪怕只有一點點假陽性率也會大大降低這種技術的診斷價值。Anderson曾經(jīng)使用VandeWater的數(shù)據(jù)和自閉癥的發(fā)病率做過計算，結果他測算出的陽性預測率只有16.5%，這個結果可不妙。因為這意味著在6個被檢陽性的人當中只有1個人真的有可能患病。

　　Goodman也根據(jù)VandeWater論文里的數(shù)據(jù)得到了差不多的結果，他表示：“你可能會接受這些數(shù)據(jù)，但是我可不會。”根據(jù)試驗設計以及他自己對論文里提交的數(shù)據(jù)的分析，Goodman認為PediatricBioscience公司宣稱的——“檢測陽性結果意味著你有99%的可能性生下一個自閉癥寶寶的”說法完全就是錯誤的。

　　VandeWater和D’Alvise對此批評的回應是，PediatricBioscience公司的說法的確稍微有一點不清晰，而且他們在宣傳語中使用的“可能性”并不是統(tǒng)計學意義上的可能性，而是指他們的檢測技術有99%的準確率，即通過這些抗體檢測自閉癥的特異性達到了99%。VandeWater等人還表示，這項檢測并不是用來對所有孕婦進行篩查的一種技術和服務，只適用于存在生下自閉癥患兒高危風險因素的孕婦，比如高齡產婦，或者已經(jīng)有過一個發(fā)育異常孩子的孕婦。

　　在這項技術推向市場之前，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)也不會對該技術的準確性或臨床可靠性進行評價。不過D’Alvise表示，PediatricBioscience公司將會根據(jù)《美國臨床實驗室改進修正案》(ClinicalLaboratoryImprovementAmendments)的要求建立一間血液檢測實驗室。因為D’Alvise認為，這是最合適一項新技術在被大家接受，成為主流技術之前走的路子。

　　雖然試驗的樣本量很小，但VandeWater也相信她的檢測技術具有預測自閉癥的能力。不過她也承認，在規(guī)模更大、背景更復雜的人群當中進行試驗可能不會得到同樣的結果。“我希望我發(fā)現(xiàn)的這種現(xiàn)象是一個值得去研究的新領域，至少我自己是這么認為的。但是繼續(xù)研究下去誰知道會發(fā)生什么。”VandeWater這樣說道。

　　DiCicco-Bloom則堅持認為這種抗體檢測方法沒什么太大的價值和意義，而且他認為做這項檢測弊大于利，他說道：“很快，凡是擔心自己孩子會得上自閉癥的人都會去做這個檢測，其中有一些人可能有相應的理由，真的是高危人群，還有一些人可能就是因為受教育程度高，或者更加主動，所以也跑去測一下。一旦醫(yī)院里廣泛推廣這種項目，那將一發(fā)不可收拾。之前還沒有任何一種檢測服務是這樣的。”

（實習編輯：潘熾彬）