【頭條】兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進展

2017-11-08 來源：兒科學大查房標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：總結兒童CHB的治療除考慮年齡、時機及療程外，還需選擇適宜藥物，但目前可用于兒童的藥物非常有限。應對乙型肝炎患者定期進行監(jiān)測，以預防肝衰竭、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。

　　綜述目的絕大多數(shù)兒童慢性乙型肝炎（CHB）癥狀不明顯，無需治療，但晚期易發(fā)生嚴重并發(fā)癥。抗病毒治療是兒童CHB最根本的治療措施。

　　綜述方法對近期與兒童CHB相關的文獻進行檢索與回顧，總結兒童CHB抗病毒治療時機、藥物選擇等方面的最新進展。

　　最新進展美國食品和藥物管理局（FDA）批準的可用于兒童CHB的一線藥物有干擾素-α（IFN-α）、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯。替比夫定等還正處于臨床驗證階段。聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）有望取代IFN-α成為兒童CHB一線用藥。

　　總結兒童CHB的治療除考慮年齡、時機及療程外，還需選擇適宜藥物，但目前可用于兒童的藥物非常有限。應對乙型肝炎患者定期進行監(jiān)測，以預防肝衰竭、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。

　　引言

　　2010年第63屆世界衛(wèi)生大會將7月28日定為世界肝炎日（worldhepatitisday），這一天是乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾獎得主巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（BaruchSamuelBlumberg，1925.07.28~2011.04.05）的誕辰。全球約有20億人曾感染HBV，超過2.4億人患有慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB），每年約60萬人死于急、慢性乙型肝炎[1]。80%的死亡病例是源于圍產期和幼兒期的慢性感染所致的并發(fā)癥及后遺癥[2]。目前，關于兒童CHB抗病毒治療的對象、時機、方案，以及耐藥、停藥及不良反應的處理等問題一直是兒童CHB治療中值得關注、探討的內容。本文就兒童CHB抗病毒治療時機、藥物的選擇、不良反應的處理及特殊情況下的抗病毒治療等進行綜述。

　　流行病學特征

　　1992年我國將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫后，HBV感染率顯著下降。乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）攜帶率從9.75%（1992年）下降到9.09%（2002年）再到7.18%（2006年），5歲以下兒童HBsAg攜帶率為0.96%（2006年）[3-5]。但兒童時期HBV感染較成人時期更易發(fā)展為CHB。感染HBV的年齡越小，發(fā)展為CHB的風險越高：新生兒為90%，嬰兒及<5歲兒童為25%~30%，5歲以后則<5%[6]。其中，50%的兒童在成年前發(fā)展為慢性非活動性感染[7]，有0.01%~0.03%在成年前發(fā)展為肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[8]。因此，對于兒童CHB，適時、合適的治療顯得尤為重要。其中，抗病毒治療是兒童CHB最根本的治療措施。成人CHB管理的權威指南已有很多，但兒童CHB的管理還在不斷發(fā)展中。

　　治療目標

　　CHB的治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證、且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療[9]。

　　目前，抗病毒藥物只能抑制HBV復制而不能徹底清除HBV，因此治療的總體目標是長期最大限度地抑制HBV復制，對此目標，各個版本的指南及研究基本相同[6，9-13]。兒童CHB抗病毒治療的目標與成人基本相一致，旨在預防肝臟失代償、減少肝硬化及肝癌的發(fā)生風險，以提高長期生存率和生活質量[12，13]。理想的治療終點是HBsAg持續(xù)血清學轉換，即HBsAg轉陰伴乙型肝炎表面抗體（HBsAb）轉陽，以此延緩疾病進展、降低肝癌風險，但只有很少一部分經治患兒HBsAg持續(xù)轉陰[14]。

　　當HBsAg血清學轉換無法實現(xiàn)時，持續(xù)抑制病毒復制（HBV復制水平低或者檢測不到，即HBVDNA<2000IU/mL），以及乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性患者發(fā)生持續(xù)乙型肝炎e抗體（HBeAb）血清學轉換（HBeAg轉陰伴HBeAb轉陽），是現(xiàn)實治療終點，可以降低肝臟炎癥及伴隨的丙氨酸轉氨酶（ALT）升高，降低疾病進展的風險[15-17]。

　　治療時機及治療前評估

　　CHB是指HBsAg陽性持續(xù)≥6個月，兒童CHB往往臨床癥狀不顯著，約66%的患兒無明顯臨床癥狀[18]，生長發(fā)育也基本正常[19]。選擇治療時機時，必須清楚乙型肝炎在兒童期進展緩慢，同時注意疾病晚期進展的風險，預防進展過程中嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)，并掌握抗病毒治療的療效及不良反應、兒童各年齡組用藥的限制。圖為2013年歐洲兒童慢性乙型肝炎病毒感染臨床管理指南推薦的兒童CHB的管理流程[13]。

　　大多慢性HBV感染兒童處于免疫耐受期，即HBeAg陽性、HBVDNA水平高而ALT正常，肝組織學正?；蜉p微炎癥病變，此期一般不需抗病毒治療[20]。隨著病程進展，HBVDNA水平及ALT升高，肝組織活檢可以發(fā)現(xiàn)肝實質壞死性炎性改變。有研究進行長期隨訪，證明60%~95%免疫激活期的患者出現(xiàn)HBeAb血清學轉換[16]。大多數(shù)HBsAg陽性、HBeAg陰性、HBeAb陽性的患兒是非活動攜帶者，其HBV復制水平低或者檢測不到（HBVDNA<2000IU/mL），ALT水平正常，肝組織學無活動性炎癥表現(xiàn)。經過24~29年的長期隨訪的研究表明，在血清學轉換期無肝硬化表現(xiàn)的非活動攜帶者，病情無顯著進展，但1%~5%HBeAb陽性的患兒最終發(fā)展為肝硬化[21]。

　　因此，抗病毒治療前必須對患者進行評估[12]。免疫耐受期和非活動復制期的患者存在ALT水平持續(xù)正常，應對其進行長期隨訪。每6個月應對CHB患兒進行血清ALT和HBeAg和（或）HBeAb水平檢查。對于HBeAg陽性伴ALT持續(xù)升高者，需要每3個月隨訪1次，至少監(jiān)測1年。對于HBeAg陰性患者，需要每4個月隨訪1次，檢查ALT及HBVDNA水平，隨訪1年，以排除HBeAg陰性肝炎。處于非活動性病毒攜帶狀態(tài)時（ALT正常和HBVDNA<2000IU/L），應每6個月隨訪1次。全血細胞計數(shù)和肝功能應每年監(jiān)測1次[22]。如果患者血清ALT水平持續(xù)升高[≥2倍的正常上限（ULN）]，HBeAg陽性者HBVDNA＞2×104IU/mL（105copies/mL），HBeAg陰性者HBVDNA＞2×103IU/mL（104copies/mL），則可以開始抗病毒治療。

　　肝組織病理活檢是評價肝臟炎癥及纖維化程度的金標準。對于持續(xù)HBVDNA高載量伴ALT明顯升高的CHB患者應行肝組織病理活檢[23]。進行性纖維化或肝硬化患者無論ALT水平高低，參照以上HBVDNA水平，即可考慮開始抗病毒治療。對于不適合接受肝穿刺的患者，在成人可使用肝臟彈性掃描測定等無創(chuàng)肝臟纖維化檢測作為肝穿刺替代方法，但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，測定值受到肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準確區(qū)分相鄰的兩級肝纖維化[9]。這些無創(chuàng)的檢查方法更多評估的是纖維化的程度而不是炎癥活動程度，故并不能取代肝組織學檢查，故目前主要用于隨訪[24]，但在兒童領域還沒有相關報告。根據(jù)肝纖維化的程度，應每6~12月進行一次肝臟B超檢測，以進行肝癌篩查[25]。同時，應了解有無其他原因引起的慢性肝病，包括混合感染如丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，自身免疫性肝炎，代謝性疾病，酒精肝及脂肪肝等；對于即將或已出現(xiàn)明顯肝功能失代償?shù)幕純?，更應盡早開始抗病毒治療。