綜述目的絕大多數(shù)兒童慢性乙型肝炎（CHB）癥狀不明顯，無需治療，但晚期易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。
抗病毒治療是兒童CHB最根本的治療措施。
綜述方法對近期與兒童CHB相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與回顧，總結(jié)兒童CHB抗病毒治療時(shí)機(jī)、
藥物選擇等方面的最新進(jìn)展。
最新進(jìn)展美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的可用于兒童CHB的一線藥物有干擾素-α（IFN-α）、拉米夫定、阿德福韋酯、
恩替卡韋、替諾福韋酯。替比夫定等還正處于臨床驗(yàn)證階段。聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）有望取代IFN-α成為兒童CHB一線用藥。
總結(jié)兒童CHB的治療除考慮年齡、時(shí)機(jī)及療程外，還需選擇適宜藥物，但目前可用于兒童的藥物非常有限。應(yīng)對乙型肝炎患者定期進(jìn)行監(jiān)測，以預(yù)防
肝衰竭、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。
引言
2010年第63屆世界衛(wèi)生大會將7月28日定為世界肝炎日（worldhepatitisday），這一天是乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾獎(jiǎng)得主巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（BaruchSamuelBlumberg，1925.07.28~2011.04.05）的誕辰。全球約有20億人曾感染HBV，超過2.4億人患有慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB），每年約60萬人死于急、慢性乙型肝炎[1]。80%的死亡病例是源于圍產(chǎn)期和幼兒期的慢性感染所致的并發(fā)癥及后遺癥[2]。目前，關(guān)于兒童CHB抗病毒治療的對象、時(shí)機(jī)、方案，以及耐藥、停藥及不良反應(yīng)的處理等問題一直是兒童CHB治療中值得關(guān)注、探討的內(nèi)容。本文就兒童CHB抗病毒治療時(shí)機(jī)、藥物的選擇、不良反應(yīng)的處理及特殊情況下的抗病毒治療等進(jìn)行綜述。
流行病學(xué)特征
1992年我國將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫后，HBV感染率顯著下降。乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）攜帶率從9.75%（1992年）下降到9.09%（2002年）再到7.18%（2006年），5歲以下兒童HBsAg攜帶率為0.96%（2006年）[3-5]。但兒童時(shí)期HBV感染較成人時(shí)期更易發(fā)展為CHB。感染HBV的年齡越小，發(fā)展為CHB的風(fēng)險(xiǎn)越高：新生兒為90%，嬰兒及<5歲兒童為25%~30%，5歲以后則<5%[6]。其中，50%的兒童在成年前發(fā)展為慢性非活動(dòng)性感染[7]，有0.01%~0.03%在成年前發(fā)展為肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[8]。因此，對于兒童CHB，適時(shí)、合適的治療顯得尤為重要。其中，抗病毒治療是兒童CHB最根本的治療措施。成人CHB管理的權(quán)威指南已有很多，但兒童CHB的管理還在不斷發(fā)展中。
治療目標(biāo)
CHB的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證、且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[9]。
目前，抗病毒藥物只能抑制HBV復(fù)制而不能徹底清除HBV，因此治療的總體目標(biāo)是長期最大限度地抑制HBV復(fù)制，對此目標(biāo)，各個(gè)版本的指南及研究基本相同[6，9-13]。兒童CHB抗病毒治療的目標(biāo)與成人基本相一致，旨在預(yù)防肝臟失代償、減少肝硬化及肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以提高長期生存率和生活質(zhì)量[12，13]。理想的治療終點(diǎn)是HBsAg持續(xù)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即HBsAg轉(zhuǎn)陰伴乙型肝炎表面抗體（HBsAb）轉(zhuǎn)陽，以此延緩疾病進(jìn)展、降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)，但只有很少一部分經(jīng)治患兒HBsAg持續(xù)轉(zhuǎn)陰[14]。
當(dāng)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換無法實(shí)現(xiàn)時(shí)，持續(xù)抑制病毒復(fù)制（HBV復(fù)制水平低或者檢測不到，即HBVDNA<2000IU/mL），以及乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性患者發(fā)生持續(xù)乙型肝炎e抗體（HBeAb）血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAg轉(zhuǎn)陰伴HBeAb轉(zhuǎn)陽），是現(xiàn)實(shí)治療終點(diǎn)，可以降低肝臟炎癥及伴隨的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[15-17]。
治療時(shí)機(jī)及治療前評估
CHB是指HBsAg陽性持續(xù)≥6個(gè)月，兒童CHB往往臨床癥狀不顯著，約66%的患兒無明顯臨床癥狀[18]，生長
發(fā)育也基本正常[19]。選擇治療時(shí)機(jī)時(shí)，必須清楚乙型肝炎在兒童期進(jìn)展緩慢，同時(shí)注意疾病晚期進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防進(jìn)展過程中嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)，并掌握抗病毒治療的療效及不良反應(yīng)、兒童各年齡組用藥的限制。圖為2013年歐洲兒童慢性乙型肝炎病毒感染臨床管理指南推薦的兒童CHB的管理流程[13]。
大多慢性HBV感染兒童處于免疫耐受期，即HBeAg陽性、HBVDNA水平高而ALT正常，肝組織學(xué)正常或輕微炎癥病變，此期一般不需抗病毒治療[20]。隨著病程進(jìn)展，HBVDNA水平及ALT升高，肝組織活檢可以發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)壞死性炎性改變。有研究進(jìn)行長期隨訪，證明60%~95%免疫激活期的患者出現(xiàn)HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換[16]。大多數(shù)HBsAg陽性、HBeAg陰性、HBeAb陽性的患兒是非活動(dòng)攜帶者，其HBV復(fù)制水平低或者檢測不到（HBVDNA<2000IU/mL），ALT水平正常，肝組織學(xué)無活動(dòng)性炎癥表現(xiàn)。經(jīng)過24~29年的長期隨訪的研究表明，在血清學(xué)轉(zhuǎn)換期無肝硬化表現(xiàn)的非活動(dòng)攜帶者，病情無顯著進(jìn)展，但1%~5%HBeAb陽性的患兒最終發(fā)展為肝硬化[21]。
因此，抗病毒治療前必須對患者進(jìn)行評估[12]。免疫耐受期和非活動(dòng)復(fù)制期的患者存在ALT水平持續(xù)正常，應(yīng)對其進(jìn)行長期隨訪。每6個(gè)月應(yīng)對CHB患兒進(jìn)行血清ALT和HBeAg和（或）HBeAb水平檢查。對于HBeAg陽性伴ALT持續(xù)升高者，需要每3個(gè)月隨訪1次，至少監(jiān)測1年。對于HBeAg陰性患者，需要每4個(gè)月隨訪1次，檢查ALT及HBVDNA水平，隨訪1年，以排除HBeAg陰性肝炎。處于非活動(dòng)性病毒攜帶狀態(tài)時(shí)（ALT正常和HBVDNA<2000IU/L），應(yīng)每6個(gè)月隨訪1次。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能應(yīng)每年監(jiān)測1次[22]。如果患者血清ALT水平持續(xù)升高[≥2倍的正常上限（ULN）]，HBeAg陽性者HBVDNA＞2×104IU/mL（105copies/mL），HBeAg陰性者HBVDNA＞2×103IU/mL（104copies/mL），則可以開始抗病毒治療。
肝組織病理活檢是評價(jià)肝臟炎癥及纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)。對于持續(xù)HBVDNA高載量伴ALT明顯升高的CHB患者應(yīng)行肝組織病理活檢[23]。進(jìn)行性纖維化或肝硬化患者無論ALT水平高低，參照以上HBVDNA水平，即可考慮開始抗病毒治療。對于不適合接受肝穿刺的患者，在成人可使用肝臟彈性掃描測定等無創(chuàng)肝臟纖維化檢測作為肝穿刺替代方法，但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，測定值受到肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級肝纖維化[9]。這些無創(chuàng)的檢查方法更多評估的是纖維化的程度而不是炎癥活動(dòng)程度，故并不能取代肝組織學(xué)檢查，故目前主要用于隨訪[24]，但在兒童領(lǐng)域還沒有相關(guān)報(bào)告。根據(jù)肝纖維化的程度，應(yīng)每6~12月進(jìn)行一次肝臟B超檢測，以進(jìn)行肝癌篩查[25]。同時(shí)，應(yīng)了解有無其他原因引起的慢性肝病，包括混合感染如丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，自身免疫性肝炎，代謝性疾病，酒精肝及脂肪肝等；對于即將或已出現(xiàn)明顯肝功能失代償?shù)幕純海鼞?yīng)盡早開始抗病毒治療。
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