一、適應(yīng)證的病理學(xué)與流行病學(xué)簡介

　　CML全稱慢性髓性白血病，是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15%，全球年發(fā)病率約為1.6~2.0/10萬。1986~1988年在我國22個(gè)省（市、自治區(qū)）46個(gè)調(diào)查點(diǎn)進(jìn)行的全國白血病發(fā)病情況調(diào)查結(jié)果顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬。此后，國內(nèi)地個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.39~0.55/10萬。中國CML患者較西方更為年輕化，國內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的中位發(fā)病年齡約為45~50歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡為67歲。

　　二、CML的治療現(xiàn)狀

　　《中華血液學(xué)雜志》于今年4月分刊發(fā)了由30位國內(nèi)血液學(xué)專家研究討論后制定的《慢性髓性白血?。–ML）診療指南（2013版）》（以下簡稱《指南》），為血液科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生提供了最權(quán)威的臨床指導(dǎo)。

　　中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員、上海瑞金醫(yī)院血液科主任沈志祥教授介紹，CML雖然癥狀不典型，有的人即使已經(jīng)患病也不知道，但它沒有急性白血病那樣兇險(xiǎn)，治療上由于造血干細(xì)胞移植往往受限于供者有無、患者年齡等多種因素，因此可以以口服靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、尼洛替尼為主。伊馬替尼作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達(dá)85%～90%，部分患者還可能實(shí)現(xiàn)停藥后長期緩解。因此，“伊馬替尼逐步取代干細(xì)胞移植成為首選一線方案。”

　　《指南》明確提出：慢性期患者首選治療為酪氨酸激酶抑制劑（TKI），推薦首選伊馬替尼400毫克，每日1次。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血液學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)反應(yīng)，參照符合我國特色的CML患者治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療反應(yīng)評(píng)估，隨時(shí)調(diào)整治療方案。沈志祥表示，從不可治的惡性血液腫瘤，到像高血壓、糖尿病等慢性病一樣成為可控可治的“慢性病”，藥物治療使目前部分CML患者實(shí)現(xiàn)了停藥后長期緩解，達(dá)到臨床治愈的目的。

　　沈志祥還談到，《指南》推薦，如果對伊馬替尼治療反應(yīng)欠佳以及治療失敗的患者，在評(píng)價(jià)治療依從性、患者的藥物耐受性、合并用藥的基礎(chǔ)上及時(shí)行bcr／abl激酶區(qū)突變檢測，可以適時(shí)更換第二代TKI類藥物。目前國內(nèi)可供選擇的有尼洛替尼或達(dá)沙替尼，同樣會(huì)獲得良好的生活質(zhì)量。

　　三、治療藥物簡介

　　甲磺酸伊馬替尼（ImatinibMesylate）

　　甲磺酸伊馬替尼是諾華制藥推出的第一個(gè)TKI類CML治療藥物，其膠囊剤與片劑先后于2001年5月與2003年4月獲得FDA批準(zhǔn)，商品名Gleevec，目前膠囊剤?jiān)诿绹呀?jīng)撤市。根據(jù)NEWPORT數(shù)據(jù)庫下的DOSAGEFORM子數(shù)據(jù)庫，伊馬替尼膠囊與片剤先后于2002年7月與2008年10月在中國上市，商品名Glevic（格列衛(wèi)），目前，兩種劑型在中國均處于有效的市場狀態(tài)。自2001年首次獲得FDA批準(zhǔn)以來，伊馬替尼的適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，根據(jù)其2016年獲FDA批準(zhǔn)的藥品說明書，甲磺酸伊馬替尼片的適應(yīng)證如下所示。

　　新近確診的處于慢性期的費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病成人與兒科患者。

　　先前使用干擾素-α治療無效的處于急變期、加速期或慢性期的費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病患者。

　　復(fù)發(fā)型或難治型費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。

　　聯(lián)合化療用于新近確診的費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病兒科患者。

　　根據(jù)FDA批準(zhǔn)的診斷檢查確診為PDGFR（血小板衍化生長因子）基因重排所致骨髓增生異常/骨髓增生性（MDS/MPD）疾病

　　根據(jù)FDA批準(zhǔn)的診斷檢查確診為不帶有D816Vc-Kit突變或c-Kit突變狀態(tài)不明的侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（ASM）

　　帶有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）與/或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。–EL）的成年患者；以及FIP1L1-PDGFRα融合激酶陰性或狀態(tài)不明的HES與/或CEL成年患者。

　　不可手術(shù)切除的、復(fù)發(fā)型與/或轉(zhuǎn)移性隆突性皮膚纖維肉瘤成人患者。

　　Kit（CD117）陽性的不可手術(shù)摘除的與/或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道基質(zhì)瘤（GIST）患者。

　　Kit（CD117）陽性GIST切除后成人患者的輔助治療。

　　伊馬替尼是諾華公司的明星重磅炸彈級(jí)藥物，2005年至2015年全球范圍內(nèi)甲磺酸伊馬替尼的銷售額如下圖所示。

　　根據(jù)Pharmarket的數(shù)據(jù)庫，2011年至2015年全國147個(gè)城樣本醫(yī)院內(nèi)伊馬替尼的銷售額如下圖所示。

　　2015年4.92億元的銷售額中，片剤與膠囊剤所占份額如下圖所示

　　原研方在中國申請的伊馬替尼相關(guān)專利如下表所示

　　雖然原研方申請的晶型專利2018年7月才到期，但是該專利授權(quán)的權(quán)利要求僅保護(hù)了β晶型，而α晶型未獲保護(hù)。江蘇正大天晴制藥則申報(bào)了α型甲磺酸伊馬替尼原料藥及其膠囊剤，且已獲批上市，商品名格尼可；此外豪森藥業(yè)的伊馬替尼則因?yàn)槠溲兄瞥鰮碛凶灾髦R(shí)產(chǎn)權(quán)且適于藥物開發(fā)的突破性晶型專利（原案CN201010176726.2，分案CN201410026320.4），并憑借其自主創(chuàng)新成果獲得了該藥片劑（商品名：昕維）類首仿新藥證書和生產(chǎn)許可。

　　國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)于2015年10月23日做出第27371號(hào)無效決定，宣布伊馬替尼治療胃腸道基質(zhì)瘤的用途專利，即CN01817895.2號(hào)專利全部無效。但是該專利目前尚處于有效的狀態(tài)。

　　根據(jù)藥智網(wǎng)信息，截止2016年12月30日，147件伊馬替尼相關(guān)的國內(nèi)申報(bào)中，已獲批準(zhǔn)的申報(bào)如附表一所示。

　　達(dá)沙替尼（Dasatinib）

　　達(dá)沙替尼系百時(shí)美施貴寶公司推出的TKI類CML治療用藥，本品的水合物片剤的形式最早先后于2006年6月28日與2006年11月20日分別獲得FDA與EMA批準(zhǔn)，商品名均為Sprycel。目前FDA批準(zhǔn)Sprycel每天口服一次，用于治療：

　　新確診的處于慢性期的費(fèi)城染色體陽性的CML成人患者。

　　對包括伊馬替尼在內(nèi)的先前治療用藥耐藥或不耐受的慢性、加速或髓樣或淋巴細(xì)胞急變期費(fèi)城染色體陽性CML成人患者。

　　先前治療用藥耐藥或不耐藥的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病成人患者。

　　2012年1月，達(dá)沙替尼片在中國上市，商品名施達(dá)賽。與伊馬替尼相比，一項(xiàng)頭對頭試驗(yàn)結(jié)果顯示，CML患者分別用一線的達(dá)沙替尼與伊馬替尼治療，第4年時(shí)，達(dá)沙替尼組與伊馬替尼組的重要分子學(xué)反應(yīng)率分別為76%與63%，前者優(yōu)于后者，而兩組的總存活率分別為93%與92%。此外，Study-017結(jié)果說明，使用伊馬替尼后進(jìn)展至加速期或急變性的患者使用達(dá)沙替尼的無進(jìn)展存活時(shí)間顯著長于使用伊馬替尼的情況。就安全性而言，達(dá)沙替尼治療后中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥與貧血等不良反應(yīng)的發(fā)病率也與伊馬替尼相當(dāng)。此外，達(dá)沙替尼用藥不受進(jìn)食的影響，這一點(diǎn)優(yōu)于尼洛替尼。

　　2006年至今，全球范圍內(nèi)達(dá)沙替尼片的銷售額如下圖所示

　　達(dá)沙替尼2012年才在中國上市，樣本醫(yī)院內(nèi)的銷售額記錄起自2013年，2013、2014與2015年的銷售額分別為450.6萬元、1106.3萬元與2138.9萬元。

　　達(dá)沙替尼系以其一水合物的形式供藥用，PMDA審評(píng)文件指出，達(dá)沙替尼一水合物不存在多晶現(xiàn)象。

　　百時(shí)美施貴寶公司所申請的第CN00806206.4號(hào)中國專利是為達(dá)沙替尼在中國申請的原始化合物專利，該專利已被駁回，但申請人又于2008年又遞交了分案申請（第CN200810181794.0號(hào)專利），后者尚在實(shí)質(zhì)審查階段，若獲得授權(quán)，則將于2020年4月11日失效。因此，達(dá)沙替尼化合物在中國暫無專利保護(hù)。

　　百時(shí)美施貴寶公司還在中國申請了達(dá)沙替尼晶型專利CN200580011916.6，該專利提供了多種晶型的制備方法，包括一水合物H1-7、丁醇合物、純形式N-6、純形式T1H1-7，但僅有一水合物晶型，也就是原研藥所用晶型獲得了保護(hù)。

　　目前，正大天晴的國產(chǎn)達(dá)沙替尼片已獲得了生產(chǎn)批文，且已上市銷售。根據(jù)蘇州晶云2014年公布的第三方研究結(jié)果，百時(shí)美施貴寶公司達(dá)沙替尼上市品所用的晶型為一水合物晶型H1-7，而正大天晴達(dá)沙替尼片中使用的是無水物晶型N-6，且未檢出CN200580011916.6專利保護(hù)的一水合物晶型H1-7。

　　除了正大天晴，已經(jīng)獲準(zhǔn)臨床的達(dá)沙替尼申請廠家包括：浙江海正藥業(yè)股份有限公司、辰欣藥業(yè)股份有限公司、哈藥集團(tuán)制藥總廠、山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司、山東羅欣藥業(yè)股份有限公司、海南錦瑞制藥有限公司、四川美大康華康藥業(yè)有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、湖南科倫制藥有限公司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司、國藥一心制藥有限公司、齊魯制藥（海南）有限公司、上海創(chuàng)諾制藥有限公司、南京優(yōu)科制藥有限公司、石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司、齊魯安替（臨邑）制藥有限公司、江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司、連云港宏創(chuàng)藥業(yè)有限公司、南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司。其中，南京卡文迪許的母公司雙鷺?biāo)帢I(yè)撤回了達(dá)沙替尼的申報(bào)。其余國內(nèi)申報(bào)均在審評(píng)中或狀態(tài)不明。

　　鹽酸尼洛替尼（NilotinibHydrochloride）

　　尼洛替尼是諾華公司推出的該公司第二個(gè)TKI類CML治療用藥，本品主要抑制BCR-ABL。鹽酸尼洛替尼膠囊先后于2007年10月29日與2007年11月19日先后獲得FDA與EMA的批準(zhǔn)，商品名Tasigna。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括：

　　治療新確診的處于慢性期的費(fèi)城染色體陽性CML成人患者

　　治療對先前治療用藥（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的慢性期與加速期的費(fèi)城染色體陽性的CML成人患者。

　　2009年，中國SFDA批準(zhǔn)鹽酸尼洛替尼片進(jìn)口，商品名達(dá)希納。

　　與伊馬替尼相比，尼洛替尼的優(yōu)勢體現(xiàn)在：

　　頭對頭ENESTnd試驗(yàn)結(jié)果顯示，尼洛替尼第5天的重要分子學(xué)反應(yīng)率優(yōu)于伊馬替尼（兩者差異為21%~24%）；

　　第4年，尼洛替尼組的整體存活率顯著優(yōu)于伊馬替尼，分別為96.7%與93.3%

　　用藥4年后，尼洛替尼組患者進(jìn)展至急性期的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于伊馬替尼組，分別為0.7%與4.8%。

　　相同的頭對頭試驗(yàn)中，分別用藥1年后，尼洛替尼組內(nèi)中性粒細(xì)胞減少癥、體液潴留與消化道不良反應(yīng)的發(fā)病率均低于伊馬替尼。

　　上市以來，全球范圍內(nèi)尼洛替尼的銷售額如下圖所示

　　樣本醫(yī)院內(nèi)鹽酸尼洛替尼膠囊的銷售額如下圖所示

　　尼洛替尼系以其鹽酸鹽一水合物的形式供藥用。尼洛替尼的EPAR審評(píng)文件指出，鹽酸尼洛替尼共有A、B、C三種結(jié)晶形式與一種無定型形式，其中以B型最穩(wěn)定，故將其應(yīng)用于藥物產(chǎn)品中。

　　諾華公司所申請的第CN03818728.0號(hào)中國專利是為尼洛替尼于中國所申請的化合物專利，該專利已獲得授權(quán)，將于2023年7月3日失效。

　　諾華公司所申請且已經(jīng)獲得授權(quán)的第CN200680026444.6號(hào)專利于其授權(quán)審定說明書的權(quán)利要求1覆蓋了鹽酸尼洛替尼一水合物，說明書中對A、B、C三種結(jié)晶形式予以了描述說明。該專利將于2026年7月17日失效。

　　目前暫無國產(chǎn)的尼洛替尼獲批上市，南京先聲東元制藥有限公司、四川協(xié)力制藥有限公司、江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司、成都市湔江制藥廠與連云港宏創(chuàng)藥業(yè)有限公司已經(jīng)獲準(zhǔn)臨床。

　　博舒替尼（Bosutinib）

　　博舒替尼是由惠氏公司（后被輝瑞收購）推出的TKI類類CML治療藥物，其片剤先后于2012年4月9日與2013年7月23日分別獲得FDA與EMA批準(zhǔn)，商品名Bosulif，其中EMA的批準(zhǔn)系為“有條件批準(zhǔn)”。在美國，博舒替尼僅獲準(zhǔn)用于治療對先前治療藥物耐藥或不耐受的慢性其、加速期或急變期的費(fèi)城染色體陽性的CML成人患者。

　　博舒替尼尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但是輝瑞/惠氏公司的進(jìn)口注冊已被批準(zhǔn)臨床。與前文介紹的藥物相比，目前博舒替尼僅獲準(zhǔn)用于二線治療，而本品在二線用藥中的優(yōu)越的有效性被認(rèn)為是其主要的優(yōu)勢之一。

　　上市以來，全球范圍內(nèi)博舒替尼的銷售額如下圖所示

　　博舒替尼系以其水合物供藥用，EPAR審評(píng)文件指出，博舒替尼的Ⅰ型結(jié)晶熱力學(xué)最穩(wěn)定，因而是其藥用晶型?；菔瞎舅暾埖岩蛭蠢U專利費(fèi)而導(dǎo)致專利權(quán)終止的第CN01807202.X號(hào)專利是為博舒替尼在中國申請的化合物專利。惠氏公司所申請但已宣布撤回的第CN200680031171.4號(hào)專利是為博舒替尼一水合物晶型專利。

　　上述兩件專利均未申請分案，但惠氏惠氏公司申請的CN200880021934.6號(hào)專利保護(hù)了博舒替尼治療抗伊馬替尼的白血病的醫(yī)藥用途，該專利已經(jīng)獲得授權(quán)，有效期至2028年4月29日。

　　北京賽林泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司、連云港潤眾制藥有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司、天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司申報(bào)的博舒替尼與/或其片劑已獲準(zhǔn)臨床。

　　鹽酸泊那替尼（PonatinibHydrochloride）

　　鹽酸泊那替尼系A(chǔ)riad公司推出的新一代TKI類CML治療藥物，本品的片劑先后于2012年12月14日與2013年7月1日分別獲得FDA與EMA的批準(zhǔn)，商品名Iclusig。FDA最早批準(zhǔn)本品用于治療：

　　對其他TKI類藥物耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的CML成人患者

　　對其他TKI類藥物耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病

　　上市后初期，泊那替尼因?yàn)槠潴@人的有效性而被認(rèn)為可能會(huì)續(xù)寫格列衛(wèi)的神話，根據(jù)IMS國家處方審核的數(shù)據(jù)，本品上市后的頭3個(gè)月內(nèi)總處方跟蹤即超過了諾華的尼洛替尼。但是2013年10月，F(xiàn)DA在調(diào)查了泊那替尼日漸增多的血液凝塊和重度血管狹窄的嚴(yán)重和威脅生命的不良反應(yīng)病例報(bào)告后，宣布停止本品在美國的銷售。2014年1月泊那替尼在美國重新上市，但適應(yīng)證范圍大大縮小，僅用于“帶有T3151突變的患者的三線治療”。EMA也于2014年10月進(jìn)一步強(qiáng)化的了泊那替尼的警示標(biāo)志。

　　泊那替尼系以其鹽酸鹽形式供藥用，EPAR審評(píng)報(bào)告指出，鹽酸泊那替尼的生產(chǎn)工藝只能得到一種結(jié)晶型的產(chǎn)品，僅有此種晶型應(yīng)用于終產(chǎn)品。

　　Ariad公司所申請且已獲得授權(quán)的CN200680053388.5是為泊那替尼及其鹽酸鹽在中國申請的化合物專利，本專利已經(jīng)獲得授權(quán)，將于2026年12月21日失效。

　　CN201380072027.5號(hào)專利是Ariad申請的鹽酸泊那替尼晶型專利，該專利2013年12月12日申請，但2016年1月20日才開始實(shí)質(zhì)審查。

　　目前暫無國內(nèi)企業(yè)申報(bào)注冊泊那替尼，也無進(jìn)口申報(bào)。