目前有多個(gè)慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥處于臨床試驗(yàn)階段，新藥的作用機(jī)制涵蓋了PI3Kδ和PI3Kγ抑制劑、BCL-2抑制劑、脾酪氨酸激酶抑制劑、趨化因子CXCL12抑制劑、抗CD20單克隆抗體、抗CD19單克隆抗體、抗CD44肽類藥物等。其中III期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥包括口服PI3Kδ和PI3Kγ抑制劑Duvelisib、口服BCL-2抑制劑Venetoclax、抗CD20特異性單克隆抗體Ublituximab；II期臨床新藥包括免疫調(diào)節(jié)劑Lenalidomide、選擇性脾酪氨酸激酶抑制劑Entospletinib、抗CD19單克隆抗體MEDI-551和MOR-208、抗CD44肽類藥物A6、抗趨化因子CXCL12寡核苷酸藥物Olaptesedpegol、SMO抑制劑Vismodegib和化療藥物Sapacitabine；I期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥如PI3Kδ抑制劑TG-1202。

　　一、III期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥

　?。ㄒ唬┛诜I3Kδ和PI3Kγ抑制劑Duvelisib

　　III期臨床藥物中進(jìn)展最快的是Infinity/AbbVie公司聯(lián)合研發(fā)的Duvelisib(曾用名IPI-145)。Duvelisib是一種口服PI3Kδ和PI3Kγ抑制劑，PI3Kδ和PI3Kγ對(duì)惡性B細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活有重要的作用。Duvelisib的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，包括那些細(xì)胞遺傳學(xué)特征不良的患者使用Duvelisib后顯示了很好的響應(yīng)率。Duvelisib開展了一項(xiàng)名為DUO的III期臨床，研究Duvelisib治療復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效，預(yù)計(jì)在2015年下半年完成受試者招募。

　　（二）口服BCL-2抑制劑Venetoclax

　　AbbVie/羅氏聯(lián)合研發(fā)的Venetoclax(曾用名ABT-199或GDC-0199)目前處于III期臨床試驗(yàn)階段。Venetoclax為口服藥物，通過選擇性抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（BCL-2）而發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。臨床前研究表明Venetoclax和利妥昔單抗聯(lián)用存在潛在的協(xié)同作用。Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Venetoclax和利妥昔單抗聯(lián)用治療慢性淋巴細(xì)胞白血病患者客觀反應(yīng)率為88%，完全反應(yīng)率為31%。Venetoclax的III期臨床試驗(yàn)以苯達(dá)莫司汀聯(lián)用利妥昔單抗為對(duì)照組，研究Venetoclax聯(lián)用利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效，該項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)是決定Venetoclax未來命運(yùn)的關(guān)鍵。復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病臨床治療上存在較大難度，如果Venetoclax治療此類患者能實(shí)現(xiàn)持久性應(yīng)答，那么Venetoclax將在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。但是使用Venetoclax時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患者以防出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，這是Venetoclax的一個(gè)缺點(diǎn)。

　?。ㄈ┛笴D20特異性單克隆抗體Ublituximab

　　TGTherapeutics公司研發(fā)的抗CD20特異性單克隆抗體Ublituximab(曾用代碼TG-1101)目前開始招募III期臨床試驗(yàn)的受試者。Ublituximab的II期臨床試驗(yàn)取得了喜人的結(jié)果，慢性淋巴細(xì)胞白血病高?；颊哂盟幒罂陀^緩解率達(dá)95%(19/20)。Ublituximab的III期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估Ublituximab聯(lián)用Ibrutinib，治療曾經(jīng)接受過治療、具有慢性淋巴細(xì)胞白血病高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征如17p缺失，11q缺失和/或p53突變患者的療效。

　　二、II期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥

　　（一）免疫調(diào)節(jié)劑Lenalidomide

　　Lenalidomide（商品名Revlimid）為免疫調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)上市用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征。目前Lenalidomide治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)處于II期階段，主要研究Lenalidomide對(duì)接受過一線治療、具有復(fù)發(fā)可能性高危慢性淋巴細(xì)胞白血病患者無進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)程度。

　?。ǘ┻x擇性脾酪氨酸激酶抑制劑Entospletinib

　　吉列德公司研發(fā)的Entospletinib(GS-9973)，目前處于II期臨床試驗(yàn)階段，用于治療復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病。Entospletinib為口服制劑，通過選擇性抑制脾酪氨酸激酶(Spleentyrosinekinase，Syk)而發(fā)揮作用。脾酪氨酸激酶對(duì)激活B細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有至關(guān)重要的作用。在II期臨床試驗(yàn)中Entospletinib單藥治療臨床效果較好，毒性在可接受范圍內(nèi)。然而聯(lián)用PI3Kδ抑制劑Idelalisib毒性太大，導(dǎo)致這種方法的中止。

　　（三）抗CD19單克隆抗體MEDI-551和MOR-208

　　CD19是一種B細(xì)胞特異抗原，介導(dǎo)B細(xì)胞下游信號(hào)的傳導(dǎo)，是近年來科研人員感興趣的慢性淋巴細(xì)胞白血病治療靶點(diǎn)。MedImmune/阿斯利康公司和MorphoSys公司都針對(duì)CD19研發(fā)了各自的藥物MEDI-551和MOR-208。這兩種藥物都是CD19特異性人性化單克隆抗體，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，目前處于II期臨床試驗(yàn)階段。

　?。ㄋ模┛笴D44肽類藥物A6

　　Angstrom公司研發(fā)的A6目前處于II期臨床試驗(yàn)階段。A6為肽類物質(zhì)通過與CD44結(jié)合而發(fā)揮作用。A6的II期臨床試驗(yàn)研究初始治療、不能使用FCR標(biāo)準(zhǔn)療法治療或不愿接受化療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者使用A6的治療效果。

　?。ㄎ澹┛冠吇蜃覥XCL12寡核苷酸藥物Olaptesedpegol

　　NOXXON公司研發(fā)的Olaptesedpegol(NOX-A12)，目前處于II期臨床試驗(yàn)階段。Olaptesedpegol是一種寡核苷酸，通過拮抗趨化因子CXCL12(也稱為SDF-1)而發(fā)揮作用。在血液學(xué)惡性腫瘤中CXCL12被中和后，將促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞從骨髓動(dòng)員到外周血中，因在更容易消滅腫瘤細(xì)胞。Olaptesedpegol的II期臨床試驗(yàn)主要是研究Olaptesedpegol與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用治療復(fù)發(fā)型慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效。2014年階段性成果表明Olaptesedpegol治療患者取得了令人鼓舞的客觀反應(yīng)率，與歷史數(shù)據(jù)相比全部反應(yīng)率也有所提高。

　　(六)SMO抑制劑Vismodegib和化療藥物Sapacitabine

　　羅氏研發(fā)的Vismodegib和Cyclacel研發(fā)的Sapacitabine，目前處于II期臨床試驗(yàn)階段。Vismodegib為跨膜受體smoothenedhomologue(SMO)抑制劑，目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療基底細(xì)胞癌(商品名Erivedge)。Vismodegib治療復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)處于II期，試驗(yàn)名稱為VISMOLY試驗(yàn)。Sapacitabine為核苷類似物藥物前藥，干擾DNA合成，與環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗聯(lián)用。

　　三、I期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥

　　TGTherapeutics公司研發(fā)的TG-1202處于I期臨床試驗(yàn)階段，該藥為PI3Kδ抑制劑，用于治療復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病。TG-1202與其公司旗下III期臨床藥物Ublituximab聯(lián)用，可以治療高危的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者。