一般認(rèn)為，所有新發(fā)精神分裂癥患者均應(yīng)接受抗精神病藥急性期及維持期治療；然而，這一觀點在近年來遭到了挑戰(zhàn)。孰是孰非？

　　為幫助醫(yī)生、患者及患者家屬面對用藥的艱難抉擇，一組抗精神病藥藥理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)病理學(xué)領(lǐng)域的研究者形成了國際專家小組，通過回顧前臨床及臨床證據(jù)，探討了抗精神病藥對精神分裂癥患者長期轉(zhuǎn)歸的影響，該研究于5月5日在線發(fā)表于《美國精神病學(xué)雜志》（AJP，影響因子13.505）。湘雅二醫(yī)院趙靖平教授也參與了本項研究。以下為針對抗精神病藥與腦灰質(zhì)體積及受體變化的主要結(jié)論。

　　「神經(jīng)毒性」還是「神經(jīng)保護(hù)」？

　　1.抗精神病藥相關(guān)腦體積減少：影像學(xué)及尸檢研究證據(jù)

　　證據(jù)顯示，精神病超高危個體的腦體積已小于對照，并在進(jìn)展為初發(fā)精神病的過程中進(jìn)一步下降，這些變化均發(fā)生于用藥之前。同卵及異卵雙生子研究中，未患病的兄弟姐妹灰質(zhì)體積同樣較少，提示精神分裂癥的灰質(zhì)減少主要與遺傳易感性有關(guān)，環(huán)境因素也起到了一定作用。

　　至于抗精神病藥是否在灰質(zhì)體積的變化中扮演著角色，目前尚不十分明確。一項納入超過18，000名患者的Meta分析顯示，進(jìn)行腦掃描時的抗精神病藥劑量及病程與灰質(zhì)體積下降顯著相關(guān)，但抗精神病藥劑量較大同時也是疾病較重及難治的標(biāo)志，故上述結(jié)果難以解讀。此外，由于未服藥患者的相關(guān)腦區(qū)體積同樣減少，因此難以厘清疾病自身和藥物的作用。尸檢研究也得到了類似的結(jié)論。

　　一項為期5年的縱向研究顯示，左側(cè)額葉皮質(zhì)密度的下降與住院次數(shù)呈正相關(guān)；其他證據(jù)顯示，復(fù)發(fā)時長也與腦體積減少相關(guān)，但自然研究無法確定因果關(guān)系。一項非隨機(jī)對照研究顯示，病情穩(wěn)定的初發(fā)精神病患者中，停藥與未停藥患者的灰質(zhì)體積下降程度并無顯著差異，且體積均顯著小于健康對照，進(jìn)一步提示腦體積減少反映的可能是疾病的自然進(jìn)程，而非藥物作用。

　　最后，精神分裂癥患者腦體積的變化是否與臨床惡化相關(guān)，目前同樣不明確?？傮w而言，灰質(zhì)體積與智商（IQ）顯著相關(guān)，但精神分裂癥患者腦區(qū)與認(rèn)知域相關(guān)性的模式可能異于常人。大部分研究中，灰質(zhì)體積下降與認(rèn)知損害及功能缺損相關(guān)；但在抗精神病藥治療后，即便灰質(zhì)體積并無顯著變化，但患者的認(rèn)知功能普遍有所改善。大部分研究顯示，精神分裂癥患者的認(rèn)知損害發(fā)生于用藥前，之后即保持穩(wěn)定，也有一部分病人可在病程后期出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降。

　　另外，證據(jù)顯示氯氮平治療與灰質(zhì)體積下降相關(guān)，但卻可以同時帶來臨床改善，提示腦體積變化與臨床病程的相關(guān)性較為復(fù)雜。

　　2.抗精神病藥相關(guān)腦體積減少：可能機(jī)制

　　人們對于精神分裂癥灰質(zhì)體積下降的分子學(xué)機(jī)制尚不十分了解，這也阻礙了我們對于抗精神病藥與灰質(zhì)體積減少相關(guān)性的理解。尸檢研究未顯示患者存在神經(jīng)退行性或神經(jīng)毒性的組織學(xué)改變，如神經(jīng)元損失、泛素化、軸突營養(yǎng)不良、星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生或小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤等，而氧化應(yīng)激方面的證據(jù)則相對有力。精神分裂癥患者的腦體積減少似乎主要是神經(jīng)氈（neuropil）下降的結(jié)果，涉及樹突分支的減少、棘突密度的下降及胞體的縮小。

　　一項大型研究對第一代及第二代抗精神病藥的氧化應(yīng)激、興奮毒性及炎癥效應(yīng)進(jìn)行了比較，第二代抗精神病藥總體表現(xiàn)更優(yōu)。事實上，第一代及第二代抗精神病藥的分類帶有一定的主觀色彩，兩者無論是在相對療效還是與灰質(zhì)體積減少的相關(guān)性方面證據(jù)并不一致，但第二代藥物的神經(jīng)系統(tǒng)副作用更輕。例如，遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD）可能是神經(jīng)毒性的標(biāo)記物，且與谷氨酸能及氧化應(yīng)激過度相關(guān)，這一現(xiàn)象在使用第一代抗精神病藥的患者中更為常見。

　　一項meta分析顯示，第一代抗精神病藥劑量較高時，腦體積減少更顯著，而第二代抗精神病藥則相反。由于第二代抗精神病藥存在較高的異質(zhì)性，劑量可能也具有潛在效應(yīng)，故目前尚無法明確得出疾病/藥物相關(guān)腦體積減少的相對效應(yīng)及機(jī)制。

　　3.抗精神病藥相關(guān)腦體積減少：來自動物研究的證據(jù)

　　一些動物研究顯示，抗精神病藥可能具有致神經(jīng)退行效應(yīng)。針對短尾猿及大鼠的研究顯示，相比于對照，氟哌啶醇及奧氮平治療下的動物均出現(xiàn)了顯著的腦體積減少。由于物種差異及動物缺乏精神分裂癥的病理生理學(xué)進(jìn)程，上述結(jié)果能否外推至人類并不確定。一種可能性在于，抗精神病藥對于正常大腦可能具有破壞作用，但在存在精神分裂癥相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)變化的情況下對大腦具有保護(hù)效應(yīng)。

　　總結(jié)

　　抗精神病藥與腦體積改變的相關(guān)性存在若干混雜因素，如潛在疾病本身的影響，以及高劑量用藥究竟是進(jìn)行性腦體積減少的原因還是結(jié)果。一些動物研究雖得到了一些陽性結(jié)果，但仍需針對人類開展更多對照研究。部分研究顯示，相比于第一代抗精神病藥，第二代藥物相關(guān)的腦體積減少相對較輕，但總體臨床獲益的證據(jù)并不一致。

　　抗精神病藥與多巴胺超敏

　　在氯丙嗪及相關(guān)吩噻嗪類藥物進(jìn)入臨床后不久，就有人擔(dān)心抗精神病藥治療，尤其是高劑量治療，會導(dǎo)致一些患者在停藥后更容易復(fù)發(fā)。的確有研究顯示，相比于低劑量或未用藥患者，由高劑量抗精神病藥換為安慰劑后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。然而，其原因也可能是使用低劑量藥物或未用藥的患者病情較輕，而與藥物本身無關(guān)，目前也尚無此方面的隨機(jī)對照研究。

　　近年來的一項meta分析顯示，驟停與漸停第一代/第二代抗精神病藥在復(fù)發(fā)率方面并無顯著差異，且藥物相比于安慰劑的收益在分別排除掉隨訪3、6、9個月內(nèi)復(fù)發(fā)的個體時保持相當(dāng)，提示停用抗精神病藥后的復(fù)發(fā)很可能并非醫(yī)源性，因為藥物的敏感化效應(yīng)似乎應(yīng)該隨時間的推移而逐漸減弱。

　　1980年，Chouinard及Jones提出了「超敏性精神病」（supersensitivitypsychosis）的概念：患者對抗精神病藥逐漸產(chǎn)生耐受，即所需要的劑量逐漸升高，并在停藥后面臨較高的快速復(fù)發(fā)風(fēng)險。出于對D2受體超敏的擔(dān)心，人們開始探討間斷給藥的治療策略；例如，每周給藥至少4天的療效與每天給藥大致相當(dāng)，而更長的給藥間期則可升高復(fù)發(fā)風(fēng)險，尚無研究顯示間斷給藥的療效優(yōu)于每天給藥。

　　除D2受體密度的升高外，包括氯氮平在內(nèi)的抗精神病藥還可能導(dǎo)致皮質(zhì)D1受體的延遲性下調(diào)。針對猴子的研究顯示，以相當(dāng)于臨床治療劑量的氟哌啶醇治療1-4個月后可導(dǎo)致顯著的工作記憶受損，而短期給予D1受體激動劑則可改善這一狀況；研究者認(rèn)為，慢性氟哌啶醇治療可導(dǎo)致D1受體脫敏。然而針對精神分裂癥人類患者，臨床意義仍有待進(jìn)一步澄清：初發(fā)精神分裂癥患者并未出現(xiàn)類似的認(rèn)知受損軌跡。

　　總結(jié)

　　盡管來自動物模型的證據(jù)顯示，抗精神病藥可導(dǎo)致D2受體敏感化及D1受體脫敏，但針對人類患者的臨床研究尚未明確顯示，抗精神病藥可惡化精神分裂癥病程、升高復(fù)發(fā)風(fēng)險及導(dǎo)致認(rèn)知受損。

　　結(jié)論

　　來自大量隨機(jī)對照研究的證據(jù)強(qiáng)烈顯示，對于精神病的初始治療及復(fù)發(fā)預(yù)防而言，抗精神病藥可帶來顯著獲益。盡管自然研究顯示，一小部分初發(fā)精神病患者可能無需藥物治療即可緩解，或在停藥后的很長時間內(nèi)保持病情穩(wěn)定，人們目前尚無臨床指標(biāo)或生物標(biāo)記物對這一群體進(jìn)行前瞻性的識別。鑒于復(fù)發(fā)與推遲治療與不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)，不用藥或停藥可能存在風(fēng)險。

　　針對抗精神病藥究竟具有神經(jīng)毒性還是神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，來自前臨床動物研究的證據(jù)并不一致；基于現(xiàn)有影像學(xué)數(shù)據(jù)，腦體積減少究竟是抗精神病藥所致還是疾病所致，也難以得到明確結(jié)論。

　　總而言之，現(xiàn)有證據(jù)并不支持抗精神病藥「弊大于利」的觀點?；颊呒捌浼胰藨?yīng)了解支持抗精神病藥療效的證據(jù)，以及不同藥物副作用的差異。研究者則需進(jìn)一步開展試驗，對停藥與堅持用藥的風(fēng)險收益比進(jìn)行量化，并找到相關(guān)的生物標(biāo)記物，以協(xié)助臨床決策及實現(xiàn)個體化診療。