氯吡格雷具有抑制血小板聚集的作用在卒中二級預防中的作用目前已被確切地證明。然而，由于個體差異的存在，部分患者存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。基因多態(tài)性，特別是攜帶CYP2C19功能缺失等位基因，與急性缺血性卒中或TIA患者氯吡格雷療效的關(guān)系的研究仍較少，而且結(jié)論也各不一致。

　　2017年1月3日，《循環(huán)》（Circulation）雜志刊登了首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授、王伊龍教授團隊的一項Meta分析結(jié)果，證實了在氯吡格雷治療的急性缺血性卒中/TIA患者中，攜帶功能缺失等位基因CYP2C19的患者比未攜帶的患者發(fā)生卒中和復合血管事件的風險更高。該研究是繼2016年6月24日國際頂尖《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）發(fā)表的該團隊的CHANCE研究基因亞組結(jié)果的進一步延伸。

　　研究方法

　　研究人員對PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫從數(shù)據(jù)庫建庫開始到2016年6月24日期間的文獻進行了全面檢索，納入國內(nèi)外15項研究中4，762例經(jīng)氯吡格雷治療的缺血性卒中或TIA患者。研究的事件結(jié)局包括卒中復發(fā)、聯(lián)合血管事件和任何出血等。

　　研究結(jié)果

　　研究顯示，與無攜帶者相比：

　?、貱YP2C19功能缺失等位基因的攜帶者(*2，*3和/或*8)顯著增加了卒中復發(fā)風險(12.0%vs.5.8%；RR：1.92，95%可信區(qū)間[CI]：1.57~2.35；P＜0.001)；

　　②CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者同樣顯著增加了聯(lián)合血管事件結(jié)局的發(fā)生率(13.7%vs.9.4%；RR：1.51，95%CI：1.10~2.06；P=0.01)；

　?、跜YP2C19功能缺失等位基因的攜帶者出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(2.4%vs.3.1%；RR：0.89，95%CI：0.58-1.35；p=0.59)；

　　除一項研究報道PON1，P2Y12andCOX-1基因與結(jié)局相關(guān)外，CYP2C19之外的其他基因型變異與患者的臨床結(jié)局間相關(guān)均不顯著。

　　簡言之，該Meta分析表明采用氯吡格雷治療的急性缺血性卒中/TIA患者中，攜帶功能缺失等位基因CYP2C19的患者比未攜帶的患者發(fā)生卒中和復合血管事件的風險更高。

　　同期述評：氯吡格雷藥物基因組學對卒中的臨床意義

　　來自法國皮埃爾與瑪麗-居里大學的TabassomeSimon教授在Circulation雜志同期刊登了關(guān)于該Meta分析的述評文章。

　　“已經(jīng)證實，氯吡格雷聯(lián)合3周阿司匹林治療在中國人群中能有效降低3個月內(nèi)TIA或急性輕型缺血性卒中患者復發(fā)的風險，特別是減少缺血性卒中的復發(fā)。

　　多項研究表明，急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者使用氯吡格雷進行治療時，如攜帶至少1個CYP2C19功能喪失的等位基因，尤其是CYP2C19*2，會使心血管事件和支架血栓形成的風險增加，并與基因數(shù)量存在劑量反應(yīng)關(guān)系。相反，CYP2C19*17等位基因攜帶與氯吡格雷活性代謝物水平增強相關(guān)，能夠更強地抑制ADP誘導下的血小板聚集，并在不影響缺血性事件的情況下增加出血風險。

　　2010年美國食品和藥物管理局（FDA）指出，CYP2C19基因分型可以用作治療安全性的評估，以及對于CYP2C19慢代謝可以考慮替代策略。然而從臨床角度看，評估CYP2C19多態(tài)性的附加價值取決于三個因素：

　?、僭诮o定人群中氯吡格雷預防缺血性事件的療效，風險/效益較為有利；

　?、谠诳紤]治療的人群中，CYP2C19基因變異的頻率；

　?、墼谀繕巳巳褐校腔虻?、可或不可修改的因素影響（即年齡，糖尿病，藥物依從性，劑量不足，吸煙，藥物間相互作用及其他）對氯吡格雷的血小板抑制作用的影響。

　　近期卒中或TIA的患者中，僅使用氯吡格雷來減少復發(fā)性缺血性事件，則其療效較為有限的(在CAPRIE試驗[ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEvent，氯吡格雷與阿司匹林的患者缺血性事件的風險]中7.3%的風險減少，但無統(tǒng)計學意義)，但在CHANCE試驗(ClopidogrelinHigh-RiskPatientsWithAcuteNondisablingCerebrovascularEvents，氯吡格雷對急性非致殘性腦血管事件高危患者的療效)中，與阿司匹林聯(lián)合使用則有實質(zhì)性的改善(風險減少22%)。這些最新結(jié)果是否適用于其他人群目前還正在由NIH資助的POINT試驗(Platelet-OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStroke，在新發(fā)TIA和缺血性腦卒中中的血小板源性抑制)(clinicaltrials.gov；注冊號：NCT00991029)中進行評估。事實上，糖尿病和高血壓發(fā)生率在中國更高。此外，在高加索人群，CYP2C19功能喪失的等位基因頻率高達30%，其中2%~3%是CYP2C19慢代謝型。相比之下，在東亞患者中，中間或慢代謝的頻率為50%-60%，其中10%~12%是慢代謝型。

　　在最近一期的Circulation中，潘等報道了基因組數(shù)據(jù)研究的Meta分析結(jié)果。本研究共納入4762例使用氯吡格雷治療的卒中或TIA患者。該Meta分析包括15項研究(3項來自歐洲，12項來自東亞)，其中11項在中國進行。研究大多數(shù)為隊列研究，總體人群的三分之一來自CHANCE試驗的基因亞試驗。作者探討了CYP2C19多態(tài)性與血管性死亡、非致死性心肌梗死和腦卒中等氯吡格雷臨床反應(yīng)的關(guān)系。他們還總結(jié)了所有其他可能影響藥代動力學的其他已知基因多態(tài)性與氯吡格雷的臨床效果的關(guān)系，最終未發(fā)現(xiàn)存在與臨床結(jié)果相關(guān)的多態(tài)性。

　　與非攜帶者相比，攜帶任何CYP2C19功能丟失的等位基因的患者，會增加卒中(HR，1.92；95%CI，1.57-2.35)或血管事件(HR，1.51；95%CI，1.10-2.06)的風險，未發(fā)現(xiàn)對出血風險的明顯影響。因為如果同時存在的*17基因攜帶，CYP2C19功能喪失的變異等位基因所造成的有害影響，在一定程度上可以減少，而與CYP2C19功能喪失相關(guān)的風險增加可能增大，故若患者同時攜帶被歸類為未知的代謝的CYP2C19*17，則應(yīng)被排除在本次分析外。值得注意的是，血管事件風險增加的大小類似于攜帶任何CYPC19功能喪失等位基因的急性冠脈綜合征患者無創(chuàng)監(jiān)測管理的觀察。

　　CYP2C19功能喪失的變異等位基因的基因數(shù)量影響，類似于ACS患者對支架血栓形成，據(jù)潘等研究發(fā)現(xiàn)，純合子攜帶者與非攜帶者相比有較高的卒中風險(純合子攜帶者HR，2.52；95%CI，1.93-3.30；雜合子攜帶者HR，1.79；95%CI，1.45~2.22)。”

　　Simon教授最后指出，王擁軍教授團隊的該項Meta分析至少傳遞給臨床醫(yī)生以下5項信息：

　　1）對于急性卒中，此項Meta分析的結(jié)果與之前報道ACS患者的結(jié)果基本符合，這進一步證實了CYP2C19作為氯吡格雷轉(zhuǎn)換到其活性代謝物必要的一步，以及其與缺血性風險的關(guān)系。

　　2）這些結(jié)果也提供了更多關(guān)于氯吡格雷在急性缺血性卒中患者中作為有效的抗血栓藥的價值的證據(jù)。當藥物充分激活后，氯吡格雷可有效地防止缺血性事件，尤其是在急性期(24小時內(nèi)出現(xiàn)癥狀)，因為大部分復發(fā)卒中發(fā)生較早。

　　3）目前的Meta分析，因沒有安慰劑組作為對照，尚無法分析CYP2C19慢/中間代謝型中氯吡格雷藥物的潛在療效(即基因-藥物交互作用)。

　　4）治療前基因檢測的價值主要取決于突變的頻率。在東亞人群，毫無疑問，基因分析是有價值的，因為它可以避免大約一半的目標人群進行不必要的治療。這個結(jié)果在突變頻率較少、成本效果比升高的高加索人群中則情況較復雜。由于基因分型花費的大幅下降，能夠避免三分之一人口不適當?shù)拈L期治療的潛在可能，則此策略可能具有成本效益。

　　5）在急性卒中患者中，與氯吡格雷相比，替代抗血小板藥物(即普拉格雷或替卡格雷)的缺血/出血風險比率在CYP2C19慢/中間代謝型中比未經(jīng)選擇的人群更理想。

　　最后，Simon教授號召，是時候考慮在卒中領(lǐng)域開展前瞻性個性化醫(yī)療試驗、探討對急性缺血性卒中進行CYP2C19基因分型、并在慢/中間代謝型患者中考慮使用替代藥物的療效了。