近幾年，腫瘤免疫治療進入了快速發(fā)展階段，CAR-T療法作為其中一種重要的方法在血液學(xué)惡性腫瘤治療中取得了非常令人鼓舞的結(jié)果。目前，國內(nèi)越來越的企業(yè)、醫(yī)院及學(xué)術(shù)機構(gòu)加入到這一研究領(lǐng)域中，共同推進CAR-T療法的發(fā)展，探索更為廣泛的潛在應(yīng)用價值。

　　近日，徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院傳來一則好消息，該院首例靶向CD19的CAR-T治療急性淋巴細胞白血病（ALL）取得成功。據(jù)悉，此次患者使用了改良版的CAR-T細胞，其scFv序列經(jīng)過人源化改造，具有體內(nèi)免疫源性低，不宜被自身免疫系統(tǒng)識別，體內(nèi)存活時間長等特點。本次試驗是全國首例報道的人源化CD19CAR-T治療ALL獲得完全緩解的案例。

　　徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科曹江教授

　　患者接受CAR-T治療的“奇妙緣分”

　　據(jù)主導(dǎo)此次治療的徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科曹江教授表示，患者是一名20歲的男性，在退伍回來不到一個月后被查出患有極高危急性淋巴白血病，因染色體突變位點較多，因此化療后進行骨髓移植是治療的最佳方案。在經(jīng)過數(shù)輪化療后，患者已出現(xiàn)復(fù)發(fā)的跡象，急需進行造血干細胞的移植。

　　然而，由于患者出生農(nóng)村家庭，病人無法承擔(dān)幾十萬元的移植費用。此時，患者與CAR-T療法之間出現(xiàn)了一種“奇妙的緣分”?；颊呱硖幖幽么蟮慕憬懔私獾奖泵篱_展的CAR-T在ALL的治療中具有良好的效果后，家人向院方表達了想接受該項治療的意愿。在這樣的機緣下，患者家庭最終決定選擇醫(yī)院提供的第二套治療方案，即CAR-T療法。

　　目前，患者經(jīng)過CAR-T治療已有1個月的時間，達到了預(yù)期的效果，外周血中檢測到CAR-T細胞的顯著增殖，外周血和骨髓檢查B淋巴細胞基本為零，且免疫球蛋白下降顯著，這些證據(jù)均表明患者接受CAR-T治療取得了成功。

　　曹江教授介紹說，制備好的CAR-T細胞分2-3次通過靜脈注射回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。患者在最初接受CAR-T治療時并沒有出現(xiàn)異常，但到第12-13天時，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，達到了39-40度，同時也出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，具體表現(xiàn)為雙下肢疼痛明顯、抽搐、頭疼、頻繁嘔吐以及出現(xiàn)凝視狀態(tài)。院方經(jīng)CT、核磁等檢測均未發(fā)現(xiàn)異常，腦脊液檢測最終確定與細胞因子釋放有關(guān)。隨后，治療小組通過退熱、顱壓等手段對癥處理，兩三天后，這些癥狀均得以消除。目前患者身體狀況良好，并已出院。

　　血液科研究室鹿群先主任正在進行患者骨髓檢查

　　全國首例人源化CD19CAR-T細胞治療白血病

　　據(jù)悉，此次患者使用的CAR-T技術(shù)由愛康得生物醫(yī)學(xué)技術(shù)（蘇州）有限公司與江蘇省腫瘤生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心共同合作開發(fā)。愛康得生物醫(yī)學(xué)技術(shù)（蘇州）有限公司醫(yī)學(xué)市場部總監(jiān)宋崢表示，目前大多數(shù)靶向CD19的CAR-T技術(shù)中抗體識別序列都來自于鼠源，這會使得回輸?shù)饺梭w后可能產(chǎn)生較強的免疫原性，容易被自身免疫細胞識別并清除。此次使用的人源化scFv（抗CD19單鏈抗體）有助于降低回輸后產(chǎn)生的免疫原性，理論上有助于延長緩解期。

　　目前全球注冊的50余項靶向CD19的CAR-T臨床試驗中，僅有一項靶向CD19人源化CAR-T的臨床試驗，這是中國首例報道的人源化CD19CAR-T治療白血病并獲得成功的案例。同時，曹江教授表示，盡管全球臨床試驗注冊中僅有諾華等少數(shù)公司進行了人源化的研究，但這代表了一種趨勢，院方將在未來進行更多的臨床試驗驗證人源化CD19CAR-T相對于鼠源序列的優(yōu)勢。

　　血液科孫增田老師正在對患者樣本進行流式分析

　　未來趨勢：用于更早階段的癌癥患者

　　領(lǐng)導(dǎo)這一成功治療案例的曹江教授一直從事基因工程T細胞的研究。近幾年，CAR-T療法逐漸展現(xiàn)了其在治療血癌中的應(yīng)用價值，他認為應(yīng)該加入到這一領(lǐng)域中，團隊也一直在籌備CAR-T的臨床試驗工作。他說：“CAR-T的療效受多種因素的影響，包括患者自身的T細胞、CAR-T的制備過程等，這些因素都導(dǎo)致了療效的不確定性。醫(yī)院在治療的過程中需要確保做到的是讓CAR-T制備的流程盡可能標(biāo)準(zhǔn)化。”

　　安全性

　　“CAR-T的安全性可分為短期安全性和長期安全性，其中，短期安全性主要是指脫靶效應(yīng)或細胞因子風(fēng)暴，解決途徑包括為CAR-T裝上自殺基因、分子開關(guān)或者開發(fā)多靶點CAR-T技術(shù)。大多數(shù)CAR-T使用了慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，長期的安全性是考慮潛在的插入突變或者激活。非整合型的慢病毒載體、電穿孔、睡美人轉(zhuǎn)座子等技術(shù)有望改善長期安全性。

　　有效性

　　談及如何改善CAR-T療法的有效性，曹江教授表示，從目前數(shù)據(jù)來看，復(fù)發(fā)的患者中有部分是腫瘤抗原的突變或丟失。這種情況下，一種解決途徑是根據(jù)抗原的改變對CAR-T進行對應(yīng)的設(shè)計，另一種途徑是可運用針對不同靶點的多種CAR-T進行聯(lián)合治療。另外導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)的原因是CAR-T的消失，這就需要我們思考如何提高CAR-T的持久性，如使用人源化的CAR、多次回輸、調(diào)節(jié)體內(nèi)的細胞因子等。

　　發(fā)展方向

　　隨著越來越多的臨床試驗大規(guī)模開展，未來腫瘤免疫治療將成為一種必然的趨勢。就CAR-T療法而言，一種可能的趨勢是在患者患病的更早階段（初診或治療緩解期）使用上這種療法。同時，與其它免疫療法、化療等常規(guī)療法的組合治療也需要進一步的探索。

　　賓夕法尼亞大學(xué)的CAR-T療法先驅(qū)者CarlJune教授曾表示，未來希望能夠?qū)AR-T療法發(fā)展至社區(qū)治療。此外，更樂觀的一種想法是，若異體CAR-T能夠真正成熟，將來有一天或許患者僅在門診輸注一次CAR-T細胞就能達到持久的緩解。