二甲雙胍自1957年問世以來，已經(jīng)在國際上使用了近60年，在我國也已有近20年的使用經(jīng)驗(yàn)。二甲雙胍在各種2型糖尿病防治指南中，都處在一線用藥的王牌地位，而且隨著一個(gè)個(gè)大型研究的結(jié)果出爐，二甲雙胍的適用范圍被進(jìn)一步擴(kuò)大，它已經(jīng)獲得10歲以上糖尿病兒童的使用適應(yīng)癥，美國的糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）已允許其用于妊娠期高血糖婦女，在孕期的安全性級別等同于胰島素。

二甲雙胍具有良好的單藥、聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)，以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)。無論對于血糖控制還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防，均在臨床中得到了明確的證實(shí)。

2014年我國《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》發(fā)布，規(guī)范了其使用方法及藥物搭配，并對特殊人群提出了更準(zhǔn)確的使用要求。中國糖醫(yī)首頁底部的“常用共識”中也添加了這一共識，以便您隨時(shí)查看。

在上一期中，我們對二甲雙胍除降糖以外的神奇功能，包括改善腸道菌群、降低血脂、降低心血管危險(xiǎn)因素，及在肥胖兒童和肥胖妊娠非糖尿病女性中的應(yīng)用等進(jìn)行了報(bào)道，但二甲雙胍?guī)淼捏@喜遠(yuǎn)不止這些。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還有抗衰老和抗癌的“特異功能”：

二甲雙胍抗衰老的神奇作用

1.二甲雙胍可延長2型糖尿病患者的壽命，甚至長于非糖尿病患者

一項(xiàng)納入18萬人的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，長期服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的平均壽命可能高于非糖尿病患者，且二甲雙胍對非糖尿病患者的健康也有益處。

研究人員對服用二甲雙胍和磺脲類藥物的2型糖尿病患者的生存情況進(jìn)行了研究，并將這些患者的預(yù)期壽命與匹配的非糖尿病患者進(jìn)行對比，3組人群在年齡、性別、是否吸煙及其他臨床狀態(tài)等指標(biāo)上均匹配。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者比較，服用二甲雙胍的糖尿病患者個(gè)體生存質(zhì)量得到了明顯改善，且預(yù)期壽命更高；服用磺脲類藥物的個(gè)體生存質(zhì)量卻有所降低，其預(yù)期壽命亦降低。

該研究領(lǐng)導(dǎo)者克萊格?柯里教授表示：“二甲雙胍具有抗癌作用，也可幫助人們抵御心血管病的侵?jǐn)_，還能夠減小糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群的發(fā)病幾率，降低風(fēng)險(xiǎn)效果可達(dá)1/3。”

2.二甲雙胍強(qiáng)壯健康細(xì)胞，延長其細(xì)胞壽命

一項(xiàng)來自比利時(shí)的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過促進(jìn)細(xì)胞中毒性氧分子的釋放，從而增加細(xì)胞的堅(jiān)固性及壽命，最終可以緩解機(jī)體老化，并且延長個(gè)體壽命。

通過在秀麗隱桿線蟲中關(guān)于二甲雙胍抗衰老機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，隨著秀麗隱桿線蟲機(jī)體衰老，其會(huì)慢慢變小，全身褶皺，最后運(yùn)動(dòng)能力慢慢降低，但采用二甲雙胍干預(yù)過的線蟲身體尺寸的變小速度和起褶皺速度明顯下降，不僅可減緩衰老速度，而且可以重新恢復(fù)至健康的模式。

研究者表示，隨著細(xì)胞中釋放的有害活性氧分子量的減少，對細(xì)胞將會(huì)帶來長久的有益影響，在活性氧對細(xì)胞產(chǎn)生毒害之前，細(xì)胞通常會(huì)有效利用活性氧顆粒，而二甲雙胍往往可以導(dǎo)致細(xì)胞中有害活性氧略微增加，使得細(xì)胞變得更加強(qiáng)壯，且延長健康細(xì)胞的壽命。

3.二甲雙胍或成抗衰老藥物

來自倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員將線蟲與大腸桿菌共培養(yǎng)，并檢測了二甲雙胍對于這些線蟲的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)共培養(yǎng)的大腸桿菌對藥物敏感時(shí)，應(yīng)用二甲雙胍處理的線蟲才會(huì)更長壽。

整個(gè)研究中，采用二甲雙胍處理的時(shí)間共為6天，約為線蟲正常壽命的1/3，其似乎是通過改變生存在線蟲體內(nèi)細(xì)菌的新陳代謝，轉(zhuǎn)而限制線蟲宿主獲取營養(yǎng)物來發(fā)揮作用，從而獲得了與限制飲食相似的效應(yīng)。

4.二甲雙胍可促進(jìn)小鼠的健康，延長其壽命

一項(xiàng)發(fā)表于《NatureCommunications》的研究顯示，在中年時(shí)定時(shí)給予小劑量的二甲雙胍，可促進(jìn)小鼠的健康，延長其壽命，然而更大劑量的二甲雙胍則會(huì)縮短它們的壽命。

該研究小組分別對0.1%和1.0%兩種劑量進(jìn)行測試，結(jié)果表明，相比于沒有服用二甲雙胍組，服用0.1%劑量組生存期延長約6%，但服用1.0%劑量組壽命平均縮短了超過14%，后者可能是由于腎功能衰竭所導(dǎo)致的，而服用0.1%劑量組似乎沒有對腎臟造成任何影響。

研究表明，二甲雙胍似乎促進(jìn)了小鼠利用脂肪生成能量，隨著小鼠年齡增長，二甲雙胍還幫助維持體重，這一特征與生存期延長有關(guān)。二甲雙胍還預(yù)防了代謝綜合征發(fā)病，并似乎在小鼠體內(nèi)發(fā)揮出抗氧化效應(yīng)。

該研究領(lǐng)導(dǎo)者RafaeldeCabo表示：“衰老是代謝綜合征和糖尿病背后的一個(gè)驅(qū)動(dòng)力。鑒于臨床證實(shí)二甲雙胍能減輕這些疾病的癥狀，減少患癌風(fēng)險(xiǎn)，我們認(rèn)為它可能是一個(gè)很好的候選藥物，可以用來研究其對于健康及壽命的更廣泛影響。”

5.二甲雙胍抗衰老臨床試驗(yàn)或啟動(dòng)

美國紐約阿爾伯特?愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家NirBarzilai教授準(zhǔn)備向FDA提交申請，希望開展臨床試驗(yàn)研究二甲雙胍抗衰老的效果。FDA對這一提議表示歡迎，認(rèn)為這一思路值得考慮。

該研究對象將主要包括癌癥、心臟病和認(rèn)知功能障礙的患者，且需未合并2型糖尿病，因?yàn)樘悄虿』颊呖赡鼙緛砭涂梢苑眠@種藥物，即使有效也說明不了問題。

此項(xiàng)目計(jì)劃連續(xù)5年跟蹤3000名70歲以上的老人。目前，主要的障礙是缺乏資金，其經(jīng)費(fèi)需要5000萬美元。

華盛頓大學(xué)MattKaeberlein認(rèn)為，Barzilai的研究計(jì)劃是合理的。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其他藥物的抗衰老效應(yīng)更強(qiáng)，但是二甲雙胍長期的臨床應(yīng)用歷史是重要的基礎(chǔ)。如果獲批，將是首個(gè)抗衰老藥物在人類中的臨床試驗(yàn)。

二甲雙胍抗癌的神奇作用

1.二甲雙胍的抗癌作用

日本岡山大學(xué)免疫學(xué)系的研究人員在《美國國家科學(xué)院院刊》發(fā)表的研究證明，二甲雙胍通過增加腫瘤CD8+浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）數(shù)量，阻止CD8+TILs因凋亡而減少，表現(xiàn)出抗癌效應(yīng)。

TILs是一種特殊的腫瘤攻擊性免疫細(xì)胞，這種細(xì)胞能直接地攻擊腫瘤細(xì)胞，數(shù)量與患者生存率密切相關(guān)，數(shù)量多能避免免疫反應(yīng)導(dǎo)致的凋亡，這可能是二甲雙胍抗癌的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

這一研究提示，二甲雙胍配合各種抗癌癥免疫治療或許能產(chǎn)生意外的效果。

2.“神藥”二甲雙胍抑制胰腺癌進(jìn)展

來自麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，糖尿病治療藥物二甲雙胍抑制胰腺癌進(jìn)展的新機(jī)制。

在該項(xiàng)研究中，首先，研究人員發(fā)現(xiàn)對于服用二甲雙胍進(jìn)行治療的超重或肥胖患者來說，其腫瘤樣本中一種細(xì)胞外基質(zhì)成分——透明質(zhì)酸的含量比未服用二甲雙胍的患者少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲雙胍治療也能夠降低透明質(zhì)酸和1型膠原的表達(dá)，同時(shí)激活的胰腺星狀細(xì)胞（PSC）也更少。研究人員利用培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠抑制PSC用于合成透明質(zhì)酸和1型膠原的信號通路，同時(shí)還會(huì)阻止腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的募集。

研究人員表示，深入理解二甲雙胍抑制癌癥進(jìn)展的機(jī)制能夠幫助發(fā)現(xiàn)潛在生物學(xué)標(biāo)記物，幫助癌癥患者更好地選擇藥物。

3.二甲雙胍抑制食道癌機(jī)制已探明

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授張灝帶領(lǐng)的課題組發(fā)現(xiàn)了抗糖尿病藥物二甲雙胍對人類食道癌的作用機(jī)制，并進(jìn)行了臨床前研究。

課題組在分子、細(xì)胞、整體（動(dòng)物模型）和患者標(biāo)本等多個(gè)水平詳細(xì)闡述了相關(guān)的科學(xué)問題。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可選擇性地抑制食道鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生長，除能誘導(dǎo)凋亡性細(xì)胞死亡和抑制細(xì)胞增殖外，還能誘發(fā)自噬。而通過藥物或基因水平抑制自噬，可使腫瘤細(xì)胞對二甲雙胍誘導(dǎo)的凋亡性死亡更加敏感。

二甲雙胍治療使Stat3通路特別是Stat3-Bcl2-Beclin1網(wǎng)絡(luò)信號通路失活，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬之間的串?dāng)_，形成了二甲雙胍對腫瘤的生長抑制。

4.二甲雙胍對肝癌有抑制作用

中國工程院院士王紅陽教授帶領(lǐng)第二軍醫(yī)大學(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院等科研人員研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對肝癌具有抑制作用。相關(guān)研究論文以封面文章的形式發(fā)表于國際腫瘤學(xué)領(lǐng)域刊物《臨床癌癥研究》雜志上。

該研究對273例肝癌患者的樣本分析發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性與患者預(yù)后差相關(guān)。二甲雙胍可激活肝癌細(xì)胞中的AMPK，抑制細(xì)胞增殖，降低其體內(nèi)成瘤能力?？蒲腥藛T解析了這一作用的分子機(jī)制，即二甲雙胍通過激活A(yù)MPK發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-KB信號通路活性的作用。

該研究揭示，二甲雙胍在治療肝細(xì)胞癌方面具有極大的潛力。.

5.二甲雙胍可顯著降低2型糖尿病人群腎癌風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍對2型糖尿病患者腎癌風(fēng)險(xiǎn)影響的研究中，共納入了年齡≥40歲的2型糖尿病患者171753名，均正在使用或既往使用過二甲雙胍（二甲雙胍使用組），另選取服用其他降糖藥物的患者75499名作為對照組，對參與者隨訪6個(gè)月。

研究結(jié)果顯示，隨訪期間二甲雙胍使用組和對照組分別出現(xiàn)了917例和824例腎癌，各自的發(fā)生率分別為80.09/100,000人年和90.30/100,000人年。與對照組相比，二甲雙胍使用組可顯著降低腎癌風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.279，95%CI：0.254～0.307）；根據(jù)二甲雙胍使用時(shí)間分為＜14.5個(gè)月、14.5～45.8個(gè)月、＞45.8個(gè)月3個(gè)亞組，與對照組相比，腎癌風(fēng)險(xiǎn)分別為HR=0.598(95%CI：0.535～0.668)、0.279(95%CI：0.243～0.321)、0.104(95%CI：0.088～0.124)。

亞組分析顯示，無論男女及有無聯(lián)合其他降糖藥物，使用二甲雙胍均可降低腎癌風(fēng)險(xiǎn)。

二甲雙胍不僅在降糖藥物中占據(jù)絕對“一哥”的地位，而且在其他多個(gè)方面均表現(xiàn)出來了讓人驚喜的效果，并可能給我們更多驚喜。

之前人們擔(dān)心腎功能嚴(yán)重?fù)p傷的患者會(huì)形成二甲雙胍在體內(nèi)的大量蓄積，從而造成乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在腎功能輕中度受損的2型糖尿病患者，使用二甲雙胍者和停用二甲雙胍者相比，繼續(xù)使用組的尿蛋白和血肌酐水平有降低的趨勢，意味著腎功能有好轉(zhuǎn)，其原因可能與使用二甲雙胍后血糖明顯下降、血糖波動(dòng)減少、體重下降等因素相關(guān)，最終這些患者通過加用二甲雙胍而延長了壽命，并改善了生活質(zhì)量。

二甲雙胍這個(gè)王牌老藥的地位在未來的20年，甚至可能50年內(nèi)都無法被逾越。您在臨床中如何打這張王牌？有什么經(jīng)驗(yàn)和感想，歡迎在評論中與我們分享。

二甲雙胍不僅可以單打獨(dú)斗，還能與其他幾乎所有類型的降糖藥物聯(lián)合作戰(zhàn)并取得“1+1＞2”的協(xié)同效應(yīng)，中國糖醫(yī)稍后會(huì)邀請大牌專家來談?wù)勊麄內(nèi)绾斡枚纂p胍排兵布陣。