糖尿病的高發(fā)，使其成為衛(wèi)生領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，多年來，人們一直希望找到一種“神奇”的藥物，既能良好的降糖，又能夠避免低血糖長期治療的體重增加現(xiàn)象。不出所望，腸促胰素類藥物橫空直降。

歷史回溯

腸促胰素的歷史可以回溯到上世紀(jì)30年代，那時(shí)人們就發(fā)現(xiàn)，血糖水平相同的兩個(gè)人，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。60年代后，將這種反應(yīng)過程稱之為“腸促胰素效應(yīng)”。80年代后，研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的腸促胰素與常人相比，升高幅度較低，這提示腸促胰素系統(tǒng)異?？赡苁?型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一。

“聰明的降糖藥”

研究已證實(shí)，腸促胰素是根據(jù)胰島A、B細(xì)胞濃度決定的，即當(dāng)血糖高時(shí)它通過抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高糖素達(dá)到降血糖目的；而當(dāng)血糖濃度過低時(shí)，腸促胰素停止促進(jìn)胰島B細(xì)胞，使得血糖不至于降低過低，從而避免出現(xiàn)低血糖。因此有人將腸促胰素類降糖藥稱為“聰明的降糖藥”。腸促胰素藥物作為全新的治療手段，它既可以單獨(dú)應(yīng)用，也可以與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合應(yīng)用。腸促胰素藥物種類繁多，目前很多藥物還在研究中，近期研究結(jié)果如下：

1.GLP-1顯著降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)

諾和諾德（NovoNordisk）近日宣布，開發(fā)的一款新的長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑semaglutide（索馬魯肽）在臨床研究（SUSTAIN6）獲得成功。

研究中，約有3300名2型糖尿?。?a target="_blank" href="http://m.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/" name="InnerLinkKeyWord">T2D）患者接受semaglutide治療104周，主要目的是調(diào)查2種劑量semaglutide（0.5mg，1.0mg，每周一次皮下注射）相對(duì)于安慰劑的長期心血管及其他安全性結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，semaglutide使2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低。諾和諾德已計(jì)劃在2016年第4季度向美國和歐盟的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交semaglutide的上市申請(qǐng)[1]。

2.GLP-1可以降低糖尿病患者血糖波動(dòng)

研究表示，胰島素依賴的2型糖尿病患者接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療時(shí)，血糖波動(dòng)減少。

研究人員將102名伴有高危心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者在12周的預(yù)處理后隨機(jī)分配至二甲雙胍和基礎(chǔ)胰島素治療組或GLP-1受體激動(dòng)劑（艾塞那肽）聯(lián)合胰島素治療組。

結(jié)果顯示，兩組平均HbA1c水平相似。并且，整個(gè)試驗(yàn)結(jié)束后，艾塞那肽組患者體重平均下降4.8kg，而胰島素治療組體重增加0.7kg。艾塞那肽組谷丙轉(zhuǎn)氨酶和血清淀粉樣蛋白A變化更顯著[2]。

3.Victoza顯著降低糖尿病患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)

2016年第76屆美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)會(huì)議上公布了重磅降糖藥Victoza（liraglutude，利拉魯肽）一項(xiàng)大型長期研究LEADER的積極頂線數(shù)據(jù)。

該研究涉及32個(gè)國家9340例2型糖尿病患者，隨訪時(shí)間3.5-5年。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生復(fù)合心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的時(shí)間。

LEADER研究的結(jié)果非常振奮人心，因?yàn)樵撗芯孔C實(shí)，Victoza不僅具有降血糖及減肥功效，還能夠降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。

福禍相依？

不斷的好消息傳來，讓醫(yī)生們對(duì)其充滿期待，然而，美國食品與藥物管理局的一則警告如同晴天霹靂，指出就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑沙格列汀和阿格列汀發(fā)布這兩種藥物可能增加患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于已經(jīng)患有心血管疾病或腎病的患者[4]。

腸促胰素藥物中某些藥物由于上市時(shí)間較短，本就有很多問題待解決和認(rèn)識(shí)，這下更讓其備受關(guān)注。腸促胰素藥物，究竟還存在哪些問題？

1.DPP-4抑制劑加磺酰脲類藥物與低血糖風(fēng)險(xiǎn)

法國的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析。他們檢索了Medline,ISIWebofScience，SCOPUS，臨床對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)數(shù)據(jù)庫和clinicaltrial.gov的數(shù)據(jù)。該分析共納入10項(xiàng)研究，總有6546名參與者（4020名接受DPP-4抑制劑加磺酰脲類，2526名接受安慰劑加磺酰脲類）。

結(jié)果顯示，將DPP-4抑制劑加入到磺脲類藥物中治療2型糖尿病患者增加了50％風(fēng)險(xiǎn)，在17例患者中就有一例多余的低血糖病。這強(qiáng)調(diào)了在初始DPP-4抑制劑治療時(shí)，有必要降低磺脲類的劑量，并評(píng)估這種風(fēng)險(xiǎn)最小化策略的有效性[5]。

2.DPP-4抑制劑可增加已有心血管病糖尿病患者心衰入院風(fēng)險(xiǎn)

國際權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志BMJ發(fā)表了一篇關(guān)于DPP-4抑制劑與住院2型糖尿病患者心衰風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析。研究者納入符合條件的43個(gè)試驗(yàn)(n=68?775)和12項(xiàng)觀察性研究(n=1?777?358)。

最后研究者給出的結(jié)論為：DPP-4抑制劑對(duì)2型糖尿病住院患者心衰風(fēng)險(xiǎn)的影響目前還不能完全確認(rèn)，因?yàn)榧{入研究的證據(jù)級(jí)別較低。但是，現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照研究和觀察性研究顯示，對(duì)于存在心血管疾病和多種血管疾病高危因素的患者，使用DPP-4抑制劑較未使用的患者其心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[6]。

3.腸促胰島素類藥物是否會(huì)增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)？

本研究納入來自加拿大、美國和英國的?1532513例2型糖尿病患者，在2007-1-1至2013-6-30日使用降糖藥物，隨訪至2014年6月30日。

研究表明，與其他口服抗糖尿病藥物相比較，使用基于腸促胰素的藥物不增加急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

4.GLP-1類似物或增加膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)

發(fā)表于《JAMAInternalMedicine》上的兩項(xiàng)研究表明，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物與2型糖尿病患者膽管和膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)不增加。

●研究人員對(duì)英國接受降糖藥物治療的71000例糖尿病參與者數(shù)據(jù)（平均隨訪，3.2年）分析發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑的應(yīng)用與膽管和膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)增加不相關(guān)，而GLP-1類似物與膽管和膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加79%相關(guān)（GLP-1類似物，6.1例/1000人·年vs其他口服降糖藥物的組合，3.3例/1000人·年）。

同時(shí)，研究者表明，這種風(fēng)險(xiǎn)的增加似乎僅局限于治療的前180天，以后膽管和膽囊疾病事件發(fā)生較少。GLP-1類似物同時(shí)與接受膽囊切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)（校正后HR，2.08），而并沒有發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑與之相關(guān)性[8]。

●研究人員對(duì)加拿大、美國和英國超過150萬2型糖尿病患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，有5165例患者因急性胰腺炎住院治療（1.49/1000人·年）。

與其他兩種或以上口服降糖藥相比，基于腸促胰素藥物并不與急性胰腺炎住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，亞組分析結(jié)果相似。研究人員表示，盡管GLP-1類似物與膽管和膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)增加存在相關(guān)性，但在藥物應(yīng)用時(shí)應(yīng)與體重降低和心腦血管事件減少（LEADER試驗(yàn)）相權(quán)衡。

研究人員表示，還有其他的問題尚未解決，比如：是否所有GLP-1受體激動(dòng)劑均可增加膽囊事件風(fēng)險(xiǎn)，或者只有利拉魯肽有這種相關(guān)性，研究還會(huì)繼續(xù)[9]。

上述研究并不能根本確定腸促胰素類藥物有這些危害，不過目前有增加這些疾病的可能性，臨床醫(yī)生在使用該藥物時(shí)應(yīng)意識(shí)到這些可能，并進(jìn)行相應(yīng)規(guī)避。腸促胰素藥物雖順勢(shì)而生，但與其他藥物相比，如二甲雙胍，還顯得稚嫩，未來研究還會(huì)繼續(xù)，中國糖醫(yī)會(huì)持續(xù)為您報(bào)道。