新奧爾良當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月13日，備受矚目的LEADER研究詳細(xì)結(jié)果正式公布。該研究評(píng)價(jià)了對(duì)于高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利拉魯肽的心臟安全性。研究公布后，母義明教授進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

　　研究簡(jiǎn)介

　　該雙盲隨機(jī)對(duì)照研究共納入9340例2型糖尿病患者，主要入組標(biāo)準(zhǔn)為：糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%；未接受過糖尿病治療；年齡≥50歲且存在心血管疾病或慢性腎功能不全；或年齡≥60歲且存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。患者被隨機(jī)（1:1）分入利拉魯肽0.6~1.8mg每日1次+標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=4668）和安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=4672），隨訪3.5~5年（中位數(shù)3.8年）。研究主要終點(diǎn)為：首次發(fā)生3種主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）。主要的次要終點(diǎn)包括首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠脈血運(yùn)重建、不穩(wěn)定型心絞痛或心衰住院和這些組成的復(fù)合終點(diǎn)以及全因死亡。

　　結(jié)果顯示，治療36個(gè)月時(shí)，與安慰劑組相比，利拉魯肽組HbA1c降低0.40%（P＜0.001）；體重降低2.3kg（P＜0.001）；收縮壓降低1.2mmHg（P＜0.001），舒張壓升高0.6mmHg（P=0.004）；脈搏增加3.0bpm（P＜0.001）。微血管事件方面，利拉魯肽組與安慰劑組發(fā)生腎臟事件危險(xiǎn)比（HR）為0.78，95%可信區(qū)間（CI）為0.67~0.92；發(fā)生眼部事件HR為1.15，95%CI為0.87~1.52。

　　54個(gè)月時(shí)，利拉魯肽組和安慰劑組分別有608例（13.0%）和694例（14.9%）患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件（HR為0.87，95%CI為0.78~0.97，P=0.01）；兩組分別有219例（4.7%）和278例（6.0%）患者發(fā)生心血管死亡（HR為0.78，95%CI為0.66~0.93，P=0.007）；分別有381例（8.2%）和447例（9.6%）發(fā)生全因死亡（HR為0.85，95%CI為0.74~0.97，P=0.02）。利拉魯肽組非致死性心梗、非致死性卒中和心衰住院發(fā)生率均低于安慰劑組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

　　不良事件方面兩組間無(wú)顯著差異。利拉魯肽組和安慰劑組分別有18例（0.4%）和23例（0.5）患者發(fā)生急性胰腺炎（P=0.44），利拉魯肽組沒有患者發(fā)生慢性胰腺炎，安慰劑組有2例患者發(fā)生慢性胰腺炎（P=0.16）。利拉魯肽組和安慰劑組分別有145例（3.1%）和90例（1.9%）患者發(fā)生急性膽石癥（P＜0.001）。利拉魯肽組和安慰劑組分別有2039例（43.7%）和2130例（45.6%）患者發(fā)生低血糖，率比（rateratio）為0.80，95%CI為0.74~0.88，P＜0.001；其中，兩組各有114例（2.4%）和153例（3.3%）患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖，率比為0.69，95%CI為0.51~0.93，P=0.016。利拉魯肽組和安慰劑組分別有13例和9例患者發(fā)生胰腺癌。胃腸道不良事件是利拉魯肽組終止治療的主要原因。

　　總體而言，利拉魯肽組發(fā)生3種MACE風(fēng)險(xiǎn)降低13%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%。同時(shí)，利拉魯肽還可降低HbA1c和體重，并減少低血糖發(fā)生。利拉魯肽總體耐受性良好，與消化道不良事件和心率增加相關(guān)，這與既往研究結(jié)果是一致的。

　　母義明教授：利拉魯肽顯著的心血管獲益令人興奮

　　母義明教授在接受《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》記者采訪時(shí)談到，LEADER研究是一項(xiàng)探討GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽能否降低心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的大規(guī)模臨床研究，主要在中老年、心血管高危人群中展開，預(yù)期持續(xù)治療3.5~5年。一級(jí)終點(diǎn)事件包括至心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中3種主要不良心血管事件（MACE）首次出現(xiàn)的時(shí)間。

　　研究結(jié)果提示，繼EMPA-REG研究SGLT2抑制劑恩格列凈之后，利拉魯肽成為又一種具有明確心血管獲益的藥物。利拉魯肽具有輕~中度降低糖化血紅蛋白的作用，可以有效減輕體重，降低收縮壓。最可喜的是，在治療中期，利拉魯肽就已經(jīng)顯示出降低3種MACE的作用。要知道，在目前糖尿病治療中，除了恩格列凈之外，胰島素、DPP-4抑制劑等都未能證實(shí)明確的心血管獲益。經(jīng)典的UKPDS研究在10年延長(zhǎng)隨訪時(shí)，原強(qiáng)化降糖組才顯示出全因死亡率降低13%。而LEADER研究在較短時(shí)間內(nèi)（54個(gè)月），利拉魯肽即顯示出明顯獲益，3種MACE風(fēng)險(xiǎn)降低13%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%，令人非常振奮。

　　與此同時(shí)，LEADER研究未發(fā)現(xiàn)利拉魯肽明顯的不良事件。利拉魯肽可導(dǎo)致心率加快，舒張壓輕度升高（原因不明），但這兩個(gè)因素均未影響終點(diǎn)事件。在低血糖、胰腺炎等方面，利拉魯肽與對(duì)照組無(wú)顯著差異。利拉魯肽組和對(duì)照組分別有13例和9例患者發(fā)生胰腺癌，但由于例數(shù)太少，不能說明相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

　　值得一提的是，LEADER研究納入了300多例亞洲人群，包括部分中國(guó)患者。利拉魯肽在哪些人群獲益更明顯、中國(guó)人群能否獲益，如果進(jìn)一步亞組分析能夠提供相關(guān)數(shù)據(jù)，將能更好地指導(dǎo)其臨床應(yīng)用。

　　糖尿病是一種慢性疾病，長(zhǎng)期治療所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、以及出現(xiàn)并發(fā)癥后對(duì)生活質(zhì)量的影響都不容忽視。LEADER研究中受試者糖尿病病程平均12年，其結(jié)果有助于我們客觀評(píng)價(jià)GLP-1受體激動(dòng)劑長(zhǎng)期治療后在心血管疾病預(yù)防中的作用，理解這類藥物在糖尿病治療領(lǐng)域未來(lái)的地位。降糖本身不是治療糖尿病的目的，更重要的治療目標(biāo)是預(yù)防致死性大血管病變。利拉魯肽雖然降糖效果并不強(qiáng)，但心血管獲益顯著，從這一角度看，LEADER研究意義重大。