隨著臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)道的增加，抗癌藥物層出不窮。我們?cè)撊绾卧u(píng)價(jià)一種新的抗癌藥物的療效？近期，一項(xiàng)應(yīng)用歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)臨床獲益量表（ESMO-MCBS）分析了當(dāng)代二百余項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，這些具有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的治療方法只有15%能夠真正給患者帶來(lái)有意義的臨床獲益。

抗癌藥物的評(píng)估應(yīng)否應(yīng)該考慮到臨床獲益，而不是僅僅靠統(tǒng)計(jì)學(xué)上的優(yōu)勢(shì)？這樣一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)“意義”，是否應(yīng)該應(yīng)用在癌癥治療中？

基于以上這些問(wèn)題，一項(xiàng)研究回顧了近5年（2011-2015）涵蓋4種實(shí)體瘤的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RTC），分析了這些RCTs是否達(dá)到了臨床獲益的閾值。涵蓋的腫瘤類型包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌及胰腺癌。共納入277項(xiàng)RCTs。研究者提取了這些RCTs的數(shù)據(jù)并應(yīng)用歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)臨床獲益量表（ESMO-MCBS）進(jìn)行分析，以明確這些RCTs的結(jié)果是否達(dá)到了ESMO-MCBS所規(guī)定的臨床獲益。

結(jié)果顯示納入的277項(xiàng)RCTs中乳腺癌占40%、非小細(xì)胞肺癌占31%、結(jié)直腸癌占22%、胰腺癌占6%。平均樣本量532。83%接受了企業(yè)贊助。有138（50%）項(xiàng)研究中試驗(yàn)組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于對(duì)照組。而這其中只有31%（43/138）達(dá)到了ESMO-MCBS的臨床獲益閾值。與以姑息治療為目的的RCTs相比，以根治為治療目的的RCTs更易達(dá)到臨床獲益閾值［61%（19/31）vs.22%(24/107),p<0.001］。

ESMO-MCBS量表是近日發(fā)布的，其目的以量化的方法來(lái)評(píng)判“有意義的臨床獲益”。“研究顯示在138項(xiàng)顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的RCT中，只有43項(xiàng)（31%）符合ESMO-MCBS的臨床獲益閾值。”作者ChristopherBooth，臨床博士，加拿大安大略女王大學(xué)腫瘤專家和研究員說(shuō)。“因此，總體而言，只有15%（43/277）的RTC其結(jié)果具有臨床獲益的意義。”

接受采訪時(shí)，ChristopherBooth醫(yī)生說(shuō)：“我認(rèn)為我們的工作最大的意義是發(fā)現(xiàn)了在當(dāng)代有關(guān)抗腫瘤治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，只有15%是真正意義上的找到了對(duì)患者有獲益的新的治療方法。”一位沒(méi)有參加該研究的腫瘤學(xué)家認(rèn)為腫瘤學(xué)研究應(yīng)該有更高的目標(biāo)。

該研究評(píng)論人，波特蘭大學(xué)俄勒岡健康科學(xué)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家VinayPrasad博士說(shuō)：“我們必須努力提高我們的臨床試驗(yàn)及藥物，我們需要更有意義的獲益而不是獲益的臨界值。我們的患者應(yīng)該得到更多。”

他補(bǔ)充道：“如果抗腫瘤藥物可以延長(zhǎng)生存一兩個(gè)月，但伴隨著毒性的增加及高昂的價(jià)格，那么這種藥物是沒(méi)有臨床獲益意義的。”

“目前最大的問(wèn)題是，如何更好的設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。”作者解釋說(shuō)。“不足三分之一的試驗(yàn)（31%[70/226]）在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要求檢測(cè)“效應(yīng)量”，這樣可以滿足ESMO-MCBS的閾值要求。”

效應(yīng)量是指試驗(yàn)中兩組差異的大小。而另一方面，P值可以顯示兩組的差異是否存在，但不能表明差異的大小。Booth博士反問(wèn)道：“P=0.049與P=0.052真的有什么不同嗎？”“統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不能表達(dá)出患者在癌癥治療中獲益的程度。”他總結(jié)說(shuō)。

研究中，83%的RCT是由企業(yè)贊助的，也沒(méi)有以效應(yīng)量為研究目標(biāo)。“我們的數(shù)據(jù)顯示目前大多數(shù)“大型臨床試驗(yàn)”的設(shè)計(jì)中對(duì)效應(yīng)量的檢查非常小，很多項(xiàng)目根本不考慮‘臨床意義’。”作者寫道。

“一些試驗(yàn)只著眼于監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)利益。監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)一種新的治療方式也是以“閾值”為標(biāo)準(zhǔn)的，這至少?gòu)哪承┏潭壬嫌绊懥水?dāng)代RCT的設(shè)計(jì)。”作者說(shuō)道。“這并不意味著RCTs沒(méi)有意義，雖然獲益較小，但是大型臨床試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)更大的效應(yīng)量可以比預(yù)期達(dá)到有意義的臨床獲益，因?yàn)镽CTs納入患者數(shù)越來(lái)越多，規(guī)模越來(lái)越大。”作者強(qiáng)調(diào)。

研究中，試驗(yàn)的中位患者數(shù)量達(dá)到532位。作者指出，樣本量是最近近十年才穩(wěn)步增加的。在他們的另一項(xiàng)研究中，報(bào)道了癌癥藥物試驗(yàn)樣本量在1970–1980s為100，90年代為446，2005–2009年間為722。

早期研究中還存在另外一個(gè)問(wèn)題就是研究者們對(duì)于“獲益”的解釋存在差異。ESMO不是唯一尋求提升癌癥藥物研究?jī)r(jià)值方法的組織。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）也提出了一個(gè)臨床效益閾值的方法來(lái)評(píng)價(jià)臨床獲益——ASCO-VF。

ESMO-MCBS旨在恰當(dāng)?shù)睦糜邢薜墓布皞€(gè)人資源，選擇適當(dāng)?shù)木哂谐杀拘б娴目韶?fù)擔(dān)的癌癥治療。而ASCO-VF的目的則是幫助患者在臨床獲益和成本等方面做出決策。最近ASCO和ESMO指南在對(duì)“有意義的臨床獲益”方面達(dá)到了共識(shí)，就像我們過(guò)去幾十年對(duì)P值的認(rèn)識(shí)一樣。

如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)某種藥物是基于臨床價(jià)值而不是統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)值會(huì)怎樣？這會(huì)的腫瘤學(xué)實(shí)踐帶來(lái)哪些影響？

“如果我們要求藥物必須具有臨床獲益，不僅實(shí)踐會(huì)不同，就連藥物的研發(fā)過(guò)程也會(huì)從頭來(lái)過(guò)。”Prasad醫(yī)生說(shuō)。“企業(yè)將不再因利益的驅(qū)使去過(guò)度追求統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，取而代之，我們將看到較少的臨床試驗(yàn)，但是測(cè)試的藥物可能會(huì)更有效的改善預(yù)后、結(jié)果更具有意義。”

這有可能導(dǎo)致被批準(zhǔn)的藥物減少，但是“類似安維汀的試驗(yàn)會(huì)減少很多。”“我們可以重點(diǎn)放在最好的藥物上，我們依然可以得到伊馬替尼、利妥昔單抗和赫賽汀。”

“我認(rèn)為最佳的體系應(yīng)該涵蓋可以改善患者臨床獲益終點(diǎn)指標(biāo)（總生存期、生活質(zhì)量）的治療方式以及有良好臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的治療方式。”Booth博士說(shuō)。“臨床獲益的幅度必須包括在癌癥藥物的評(píng)價(jià)中。”他總結(jié)道。“腫瘤醫(yī)生、行政人員、商家都需要仔細(xì)考慮新的抗癌藥物所帶來(lái)的獲益幅度，而不是簡(jiǎn)單的將昂貴的、有潛在毒性的新藥提供給患者，難以使他們真正獲益。”