乳腺癌可謂是婦女的第一殺手，在我國因乳腺癌而死亡的概率達到了4/10萬人，但是最近10年檢測和治療乳腺癌的手段都有了長足的進步，如今如果發(fā)現(xiàn)的及時，大部分患者都有著很好的預后，5年生存率超過89%，這相比于20世紀80年代，死亡率下降了38%。

有如此的進步大部分要歸功于最近10年人們對癌癥信號通路認識的不斷深入，催生了一大批的新型治療藥物。

吸煙、酗酒、不良飲食習慣等外界因素都可能增加患乳腺癌的風險，人體內的基因突變也是誘發(fā)乳腺癌的風險因素，最近幾年科學家發(fā)現(xiàn)了幾種可能會增加患乳腺癌風險的基因，比如BRCA1和BRCA2，這兩種基因可以產生具有修復損傷DNA功能的蛋白質，一旦這些基因變異，細胞DNA的修復功能就變的紊亂，而細胞癌變的幾率就大大增加。

在年齡超過70歲的婦女中，BRCA1和BRCA2發(fā)生突變，意味著患乳腺癌的幾率分別為57-65%和45-55%，而普通婦女患病的風險僅為7%。有了這些癌癥風險基因的信息，醫(yī)生就可以推測哪些人，在什么年齡段患病的風險最高，為了降低患病的風險，可以進行一些預防性措施，如手術或者藥物干預，而這在10年前是不可想象的。

乳腺癌的種類非常繁多，為了更好的區(qū)分和治療乳腺癌，研究者們綜合多種指標給乳腺癌分為不同的類型，除了根據(jù)形態(tài)學進行分類外，腫瘤組織中基因表達及蛋白水平也被作為指標來進行分類，下表是根據(jù)基因表達水平等分子特征劃分的四種常見的乳腺癌分子亞型。

10年前的藥物和治療手段

10年前最主要的治療方法是手術與化療或者激素療法相結合的手段。特定類型的乳腺癌需要用手術切除腫瘤組織，有時要切除整個乳房，甚至還需要切除附近的淋巴結或者相鄰的組織。放射性治療通過高能射線或者粒子來殺死腫瘤細胞，在手術前的放療是為了減少手術時需要切除的范圍，手術后的放療是為了降低復發(fā)或者擴散的概率。

化療用的藥物一般是抑制癌細胞的分裂，或者直接殺死癌細胞，化療通常也同手術治療相結合，由于化療藥物對人體正常細胞也有傷害作用，化療藥物是分療程的，每個療程中間的停藥一段時間使正常的細胞恢復，一次治療可能要花費數(shù)月的時間。

此外還有激素療法，一些病人的腫瘤細胞對雌激素或者孕激素敏感，這些激素會促進腫瘤細胞的生長，激素療法就是阻止激素與腫瘤細胞上的受體結合，或者直接抑制相關激素的分泌，激素療法最常用于仿制復發(fā)，可以幫助改善預后。

1998年出現(xiàn)了第一個靶向治療乳腺癌的藥物，即羅氏的赫賽汀(Trastuzumab)。所謂靶向治療是藥物只靶向于基因異常的腫瘤細胞，而對正常細胞不產生傷害作用。赫賽汀最初被批準用于治療HER2陽性彌散性乳腺癌，大約20%的乳腺癌病人都是HER2陽性，研究發(fā)現(xiàn)手術后接受赫賽汀和傳統(tǒng)化療聯(lián)合治療比單獨的化療在三年內的復發(fā)率都有很大的降低。因此赫賽汀成為全球最暢銷的乳腺癌藥物，最近幾年赫賽汀的年銷售額超過了60億美元。

但是大多數(shù)的乳腺癌都不是HER2陽性的，此藥對HER2陰性的乳腺癌無能為力，此外有很多HER2陽性的乳腺癌病人對此藥物也不敏感，或者服用一段時間后逐漸發(fā)展出抗性。因此赫賽汀只是靶向治療乳腺癌的起點。

乳腺癌藥物的現(xiàn)狀

近年來隨著對乳腺癌分子機制的逐漸深入了解，越來越多的治療乳腺癌的靶點被發(fā)現(xiàn)，多種靶向抗腫瘤藥物已經(jīng)上市或者處于臨床研究后期。

HER2陽性的乳腺癌的治療藥物不斷升級

繼赫賽汀之后，最近幾年出現(xiàn)了多個以HER2為靶點的新型藥物，2007年諾華的Lapatinib被批準上市，Lapatinib其實是一種酪氨酸激酶抑制劑，它通過進入細胞內來抑制HER2信號通路相關的酪氨酸激酶，可以用于赫賽汀治療無效的HER2陽性乳腺癌的治療。2012年羅氏的第二個HER2單抗Pertuzumab被批準上市，它結合HER2的位點與赫賽汀不同，臨床研究也顯示當它們聯(lián)合使用時，可以更好的抑制腫瘤的生長，提高病人的生存時間。

事實上傳統(tǒng)的化療藥物雖然副作用較大，但是其對腫瘤細胞的殺傷作用確實也比單抗藥物大，因此將二者的優(yōu)勢融為一體的抗體偶聯(lián)藥物就產生了，2013年FDA批準了羅氏的Trastuzumab-emtansine，這是一種單克隆抗體聯(lián)合了有絲分裂抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物，這種藥物又被形象的稱為“智能炸彈”，它既具有單抗可以靶向的識別癌細胞的特點，同時還具有Emtansine強大的殺傷能力，起到了1+1>2的效果。

HER2陰性乳腺癌的靶向藥物

近幾年針對HER2陰性的乳腺癌的靶向藥物開始出現(xiàn)，2012年mTOR抑制劑Everolimus被批準用于治療乳腺癌，mTOR蛋白是在癌細胞中普遍過表達的一種促進細胞生長和增殖的因子，Everolimus同標準的激素療法聯(lián)合使用可以有效的抑制癌細胞的增長以及阻止新血管的生成。Everolimus比傳統(tǒng)的化療藥物副作用更低，同時還具有口服的優(yōu)勢。

輝瑞的細胞周期蛋白依賴激酶(CDK)抑制劑Palbociclib2015年被批準用于治療ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌。對于轉移能力很強的basallike乳腺癌，市場上還沒有相應的靶向藥物，不過有多種藥物正在處于III臨床研究階段。

處于臨床研究中的新藥

目前全球有超過150種正在處于臨床研究階段的治療乳腺癌的藥物，其中有仿制藥，有新適應癥的擴充，更有新分子實體的創(chuàng)新藥物。有15種處于III期臨床及以后的新機制靶向藥物(見下表)。研究最多的就是多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，這種藥物在臨床中對BRCA突變的basallike乳腺癌有很好的治療效果，實際上首個被批準上市的PARP抑制劑Lynparza就是用來治療BRCA突變的宮頸癌。

basallike的乳腺癌臨床研究階段藥物還有現(xiàn)在方興未艾的程序性細胞死亡因子1(PD-1)抑制劑，PD-1抑制劑可以阻止癌細胞表面的PD-1與相關的配體結合從而觸發(fā)了程序性細胞死亡，大量的免疫細胞就對癌細胞群起而攻之從而消滅乳腺癌。其他靶向藥物還包括PI3K抑制劑、HDAC抑制劑等。

靶向藥物、個性化治療的不斷發(fā)展為乳腺癌在傳統(tǒng)的手術、放療、化療的基礎上增加了更多更好的選擇，相信人類距離攻克乳腺癌的那一天已經(jīng)不遠了。