乳腺癌可謂是婦女的第一殺手，在我國(guó)因乳腺癌而死亡的概率達(dá)到了4/10萬(wàn)人，但是最近10年檢測(cè)和治療乳腺癌的手段都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，如今如果發(fā)現(xiàn)的及時(shí)，大部分患者都有著很好的預(yù)后，5年生存率超過(guò)89%，這相比于20世紀(jì)80年代，死亡率下降了38%。

有如此的進(jìn)步大部分要?dú)w功于最近10年人們對(duì)癌癥信號(hào)通路認(rèn)識(shí)的不斷深入，催生了一大批的新型治療藥物。

吸煙、酗酒、不良飲食習(xí)慣等外界因素都可能增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，人體內(nèi)的基因突變也是誘發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，最近幾年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了幾種可能會(huì)增加患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的基因，比如BRCA1和BRCA2，這兩種基因可以產(chǎn)生具有修復(fù)損傷DNA功能的蛋白質(zhì)，一旦這些基因變異，細(xì)胞DNA的修復(fù)功能就變的紊亂，而細(xì)胞癌變的幾率就大大增加。

在年齡超過(guò)70歲的婦女中，BRCA1和BRCA2發(fā)生突變，意味著患乳腺癌的幾率分別為57-65%和45-55%，而普通婦女患病的風(fēng)險(xiǎn)僅為7%。有了這些癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因的信息，醫(yī)生就可以推測(cè)哪些人，在什么年齡段患病的風(fēng)險(xiǎn)最高，為了降低患病的風(fēng)險(xiǎn)，可以進(jìn)行一些預(yù)防性措施，如手術(shù)或者藥物干預(yù)，而這在10年前是不可想象的。

乳腺癌的種類(lèi)非常繁多，為了更好的區(qū)分和治療乳腺癌，研究者們綜合多種指標(biāo)給乳腺癌分為不同的類(lèi)型，除了根據(jù)形態(tài)學(xué)進(jìn)行分類(lèi)外，腫瘤組織中基因表達(dá)及蛋白水平也被作為指標(biāo)來(lái)進(jìn)行分類(lèi)，下表是根據(jù)基因表達(dá)水平等分子特征劃分的四種常見(jiàn)的乳腺癌分子亞型。

10年前的藥物和治療手段

10年前最主要的治療方法是手術(shù)與化療或者激素療法相結(jié)合的手段。特定類(lèi)型的乳腺癌需要用手術(shù)切除腫瘤組織，有時(shí)要切除整個(gè)乳房，甚至還需要切除附近的淋巴結(jié)或者相鄰的組織。放射性治療通過(guò)高能射線(xiàn)或者粒子來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，在手術(shù)前的放療是為了減少手術(shù)時(shí)需要切除的范圍，手術(shù)后的放療是為了降低復(fù)發(fā)或者擴(kuò)散的概率。

化療用的藥物一般是抑制癌細(xì)胞的分裂，或者直接殺死癌細(xì)胞，化療通常也同手術(shù)治療相結(jié)合，由于化療藥物對(duì)人體正常細(xì)胞也有傷害作用，化療藥物是分療程的，每個(gè)療程中間的停藥一段時(shí)間使正常的細(xì)胞恢復(fù)，一次治療可能要花費(fèi)數(shù)月的時(shí)間。

此外還有激素療法，一些病人的腫瘤細(xì)胞對(duì)雌激素或者孕激素敏感，這些激素會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，激素療法就是阻止激素與腫瘤細(xì)胞上的受體結(jié)合，或者直接抑制相關(guān)激素的分泌，激素療法最常用于仿制復(fù)發(fā)，可以幫助改善預(yù)后。

1998年出現(xiàn)了第一個(gè)靶向治療乳腺癌的藥物，即羅氏的赫賽汀(Trastuzumab)。所謂靶向治療是藥物只靶向于基因異常的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生傷害作用。赫賽汀最初被批準(zhǔn)用于治療HER2陽(yáng)性彌散性乳腺癌，大約20%的乳腺癌病人都是HER2陽(yáng)性，研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)后接受赫賽汀和傳統(tǒng)化療聯(lián)合治療比單獨(dú)的化療在三年內(nèi)的復(fù)發(fā)率都有很大的降低。因此赫賽汀成為全球最暢銷(xiāo)的乳腺癌藥物，最近幾年赫賽汀的年銷(xiāo)售額超過(guò)了60億美元。

但是大多數(shù)的乳腺癌都不是HER2陽(yáng)性的，此藥對(duì)HER2陰性的乳腺癌無(wú)能為力，此外有很多HER2陽(yáng)性的乳腺癌病人對(duì)此藥物也不敏感，或者服用一段時(shí)間后逐漸發(fā)展出抗性。因此赫賽汀只是靶向治療乳腺癌的起點(diǎn)。

乳腺癌藥物的現(xiàn)狀

近年來(lái)隨著對(duì)乳腺癌分子機(jī)制的逐漸深入了解，越來(lái)越多的治療乳腺癌的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，多種靶向抗腫瘤藥物已經(jīng)上市或者處于臨床研究后期。

HER2陽(yáng)性的乳腺癌的治療藥物不斷升級(jí)

繼赫賽汀之后，最近幾年出現(xiàn)了多個(gè)以HER2為靶點(diǎn)的新型藥物，2007年諾華的Lapatinib被批準(zhǔn)上市，Lapatinib其實(shí)是一種酪氨酸激酶抑制劑，它通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)來(lái)抑制HER2信號(hào)通路相關(guān)的酪氨酸激酶，可以用于赫賽汀治療無(wú)效的HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療。2012年羅氏的第二個(gè)HER2單抗Pertuzumab被批準(zhǔn)上市，它結(jié)合HER2的位點(diǎn)與赫賽汀不同，臨床研究也顯示當(dāng)它們聯(lián)合使用時(shí)，可以更好的抑制腫瘤的生長(zhǎng)，提高病人的生存時(shí)間。

事實(shí)上傳統(tǒng)的化療藥物雖然副作用較大，但是其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用確實(shí)也比單抗藥物大，因此將二者的優(yōu)勢(shì)融為一體的抗體偶聯(lián)藥物就產(chǎn)生了，2013年FDA批準(zhǔn)了羅氏的Trastuzumab-emtansine，這是一種單克隆抗體聯(lián)合了有絲分裂抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物，這種藥物又被形象的稱(chēng)為“智能炸彈”，它既具有單抗可以靶向的識(shí)別癌細(xì)胞的特點(diǎn)，同時(shí)還具有Emtansine強(qiáng)大的殺傷能力，起到了1+1>2的效果。

HER2陰性乳腺癌的靶向藥物

近幾年針對(duì)HER2陰性的乳腺癌的靶向藥物開(kāi)始出現(xiàn)，2012年mTOR抑制劑Everolimus被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌，mTOR蛋白是在癌細(xì)胞中普遍過(guò)表達(dá)的一種促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的因子，Everolimus同標(biāo)準(zhǔn)的激素療法聯(lián)合使用可以有效的抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)以及阻止新血管的生成。Everolimus比傳統(tǒng)的化療藥物副作用更低，同時(shí)還具有口服的優(yōu)勢(shì)。

輝瑞的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶(CDK)抑制劑Palbociclib2015年被批準(zhǔn)用于治療ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌。對(duì)于轉(zhuǎn)移能力很強(qiáng)的basallike乳腺癌，市場(chǎng)上還沒(méi)有相應(yīng)的靶向藥物，不過(guò)有多種藥物正在處于III臨床研究階段。

處于臨床研究中的新藥

目前全球有超過(guò)150種正在處于臨床研究階段的治療乳腺癌的藥物，其中有仿制藥，有新適應(yīng)癥的擴(kuò)充，更有新分子實(shí)體的創(chuàng)新藥物。有15種處于III期臨床及以后的新機(jī)制靶向藥物(見(jiàn)下表)。研究最多的就是多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，這種藥物在臨床中對(duì)BRCA突變的basallike乳腺癌有很好的治療效果，實(shí)際上首個(gè)被批準(zhǔn)上市的PARP抑制劑Lynparza就是用來(lái)治療BRCA突變的宮頸癌。

basallike的乳腺癌臨床研究階段藥物還有現(xiàn)在方興未艾的程序性細(xì)胞死亡因子1(PD-1)抑制劑，PD-1抑制劑可以阻止癌細(xì)胞表面的PD-1與相關(guān)的配體結(jié)合從而觸發(fā)了程序性細(xì)胞死亡，大量的免疫細(xì)胞就對(duì)癌細(xì)胞群起而攻之從而消滅乳腺癌。其他靶向藥物還包括PI3K抑制劑、HDAC抑制劑等。

靶向藥物、個(gè)性化治療的不斷發(fā)展為乳腺癌在傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療的基礎(chǔ)上增加了更多更好的選擇，相信人類(lèi)距離攻克乳腺癌的那一天已經(jīng)不遠(yuǎn)了。