根據(jù)2017年世界肺癌大會（WCLC）上公布的研究發(fā)現(xiàn)，對于ROS1融合陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，entrectinib治療可帶來68.8%的客觀緩解率（ORR），其中有2例患者獲得完全緩解（6.3%），以上數(shù)據(jù)由獨立盲法中心評價得出。

Entrectinib是一種有效的ROS1和TRK選擇性抑制劑，研究還證明，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中也具有抗腫瘤活性。獨立盲法中心評價表明，對于在研究開始時具有可測量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的NSCLC患者，接受Entrectinib治療后，顱內(nèi)客觀緩解率達83.3%。而且，entrectinib耐受良好，最常見的治療相關(guān)不良事件嚴重程度也僅是1級或2級。

“研究證明，entrectinib具有重要的臨床意義，對ROS1陽性NSCLC患者具有持久療效”，三星醫(yī)療中心醫(yī)學部血液-腫瘤科醫(yī)生、研究員Myung-JuAhn博士說。“此外，entrectinib還具有很強的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，在基線具有可測量中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的NSCLC患者中的顱內(nèi)緩解率達83%”。

上述有關(guān)entrectinib療效是從II期STARTRK-2臨床試驗、I期STARTRK-1臨床試驗和I期ALKA-372-001臨床試驗中接受entrectinib治療的32例ROS1陽性NSCLC患者中獲得。有關(guān)藥物安全性的發(fā)現(xiàn)則來自于在上述三項試驗中接受entrectinib治療的203例具有不同組織學特征和基因突變的患者。數(shù)據(jù)分析截止時間是2017年9月13日。

這32例ROS1融合陽性患者的中位年齡是52歲，72%為女性，38%為亞洲人?；颊叩拿绹鴸|部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)（PS）評分主要為0或1（91%），其余9%患者的評分為2。大部分患者不吸煙（72%），50%患者接受過≥3次的既往治療，主要是化療（84%）。34%的患者（n=11）在基線時具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，其中有4例未接受過中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的治療。

而根據(jù)研究員的評估，客觀緩解率是78.1%，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者客觀緩解率是72.7%（11例中有8例獲得緩解）。研究員評估得出的緩解率和獨立盲法中心評價得出的緩解率有差異，是因為有3例患者沒有進行基線后掃描，有2例患者根據(jù)獨立盲法中心評價的標準不具備可測量病變。

總體而言，53%的患者自始至終都參與了本研究，并持續(xù)接受entrectinib治療。根據(jù)獨立盲法中心評價，12.9個月的中位隨訪研究后，患者的中位緩解持續(xù)時間為28.6個月。8.5個月的中位隨訪研究后，接受entrectinib治療患者的中位無進展生存期為29.6個月。

“entrectinib治療持續(xù)時間其實還是相當長的”，Ahn說。“現(xiàn)在已有患者接受了超過3年的entrectinib治療，他們中許多人已經(jīng)不間斷地接受了1到2年的entrectinib治療”。

在上述三項臨床試驗中，entrectinib顯示出了溫和的毒性，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)4級或5級不良事件。因治療相關(guān)不良事件，有32%的患者暫時中斷劑量，19%的患者要求減少劑量；然而，僅有3%的患者因治療相關(guān)不良事件而終止了治療，Ahn表示。

最常見的任何級別的不良事件包括：味覺異常（38%）、疲勞（29%）、便秘（23%）、眩暈（23%）、體重增長（19%）、腹瀉（17%）、惡心（16%）和感覺異常（16%）。最常見的治療相關(guān)3級不良反應包括體重增長（5%）、貧血癥（4%）和疲勞（3%）。整體而言，只有9%的患者出現(xiàn)了嚴重的治療相關(guān)不良事件。

“由于entrectinib的作用機制可能導致患者食欲或卡路里攝入增加，進而導致體重增長。這對于患者來說也是有好處的，因為大部分患者對他們的食欲增加很滿意”，Ahn說。

克唑替尼（商品名：賽可瑞）是目前唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的用于治療攜帶ROS1基因突變的NSCLC患者；雖然目前不太可能對兩種藥物進行頭對頭的比較，但是在臨床前的研究中entrectinib對ROS1的抑制效果超過克唑替尼的30倍，Ahn說。而且，entrectinib能夠跨越血腦屏障，而克唑替尼則缺少這一特點。

除了對ROS1陽性患者有效外，entrectinib在NTRK陽性NSCLC患者中也顯示出了很有前景的療效。2016年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布了針對NTRK陽性NSCLC患者研究發(fā)現(xiàn)，NTRK基因重排NSCLC患者（n=5）的客觀緩解率為100%。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA于2017年5月授予entrectinib突破性療法認定資格。

現(xiàn)仍有多項研究在繼續(xù)招募患者進行entrectinib研究，包括全球性II期STARTRK-2臨床試驗（NCT02568267），該試驗包括了具有NTRK1/2/3型、ROS1或ALK基因重排的患者，且不論癌癥類型。在與FDA進行溝通的基礎(chǔ)上，開發(fā)entrectinib的制藥公司Ignyta有望在2018年向FDA提交entrectinib新藥申請。