根據(jù)2017年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于ROS1融合陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，entrectinib治療可帶來68.8%的客觀緩解率（ORR），其中有2例患者獲得完全緩解（6.3%），以上數(shù)據(jù)由獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)得出。

Entrectinib是一種有效的ROS1和TRK選擇性抑制劑，研究還證明，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中也具有抗腫瘤活性。獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)表明，對(duì)于在研究開始時(shí)具有可測(cè)量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的NSCLC患者，接受Entrectinib治療后，顱內(nèi)客觀緩解率達(dá)83.3%。而且，entrectinib耐受良好，最常見的治療相關(guān)不良事件嚴(yán)重程度也僅是1級(jí)或2級(jí)。

“研究證明，entrectinib具有重要的臨床意義，對(duì)ROS1陽(yáng)性NSCLC患者具有持久療效”，三星醫(yī)療中心醫(yī)學(xué)部血液-腫瘤科醫(yī)生、研究員Myung-JuAhn博士說。“此外，entrectinib還具有很強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，在基線具有可測(cè)量中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的NSCLC患者中的顱內(nèi)緩解率達(dá)83%”。

上述有關(guān)entrectinib療效是從II期STARTRK-2臨床試驗(yàn)、I期STARTRK-1臨床試驗(yàn)和I期ALKA-372-001臨床試驗(yàn)中接受entrectinib治療的32例ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中獲得。有關(guān)藥物安全性的發(fā)現(xiàn)則來自于在上述三項(xiàng)試驗(yàn)中接受entrectinib治療的203例具有不同組織學(xué)特征和基因突變的患者。數(shù)據(jù)分析截止時(shí)間是2017年9月13日。

這32例ROS1融合陽(yáng)性患者的中位年齡是52歲，72%為女性，38%為亞洲人。患者的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)（PS）評(píng)分主要為0或1（91%），其余9%患者的評(píng)分為2。大部分患者不吸煙（72%），50%患者接受過≥3次的既往治療，主要是化療（84%）。34%的患者（n=11）在基線時(shí)具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，其中有4例未接受過中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的治療。

而根據(jù)研究員的評(píng)估，客觀緩解率是78.1%，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者客觀緩解率是72.7%（11例中有8例獲得緩解）。研究員評(píng)估得出的緩解率和獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)得出的緩解率有差異，是因?yàn)橛?例患者沒有進(jìn)行基線后掃描，有2例患者根據(jù)獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)不具備可測(cè)量病變。

總體而言，53%的患者自始至終都參與了本研究，并持續(xù)接受entrectinib治療。根據(jù)獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)，12.9個(gè)月的中位隨訪研究后，患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為28.6個(gè)月。8.5個(gè)月的中位隨訪研究后，接受entrectinib治療患者的中位無進(jìn)展生存期為29.6個(gè)月。

“entrectinib治療持續(xù)時(shí)間其實(shí)還是相當(dāng)長(zhǎng)的”，Ahn說。“現(xiàn)在已有患者接受了超過3年的entrectinib治療，他們中許多人已經(jīng)不間斷地接受了1到2年的entrectinib治療”。

在上述三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，entrectinib顯示出了溫和的毒性，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)4級(jí)或5級(jí)不良事件。因治療相關(guān)不良事件，有32%的患者暫時(shí)中斷劑量，19%的患者要求減少劑量；然而，僅有3%的患者因治療相關(guān)不良事件而終止了治療，Ahn表示。

最常見的任何級(jí)別的不良事件包括：味覺異常（38%）、疲勞（29%）、便秘（23%）、眩暈（23%）、體重增長(zhǎng)（19%）、腹瀉（17%）、惡心（16%）和感覺異常（16%）。最常見的治療相關(guān)3級(jí)不良反應(yīng)包括體重增長(zhǎng)（5%）、貧血癥（4%）和疲勞（3%）。整體而言，只有9%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

“由于entrectinib的作用機(jī)制可能導(dǎo)致患者食欲或卡路里攝入增加，進(jìn)而導(dǎo)致體重增長(zhǎng)。這對(duì)于患者來說也是有好處的，因?yàn)榇蟛糠只颊邔?duì)他們的食欲增加很滿意”，Ahn說。

克唑替尼（商品名：賽可瑞）是目前唯一獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于治療攜帶ROS1基因突變的NSCLC患者；雖然目前不太可能對(duì)兩種藥物進(jìn)行頭對(duì)頭的比較，但是在臨床前的研究中entrectinib對(duì)ROS1的抑制效果超過克唑替尼的30倍，Ahn說。而且，entrectinib能夠跨越血腦屏障，而克唑替尼則缺少這一特點(diǎn)。

除了對(duì)ROS1陽(yáng)性患者有效外，entrectinib在NTRK陽(yáng)性NSCLC患者中也顯示出了很有前景的療效。2016年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布了針對(duì)NTRK陽(yáng)性NSCLC患者研究發(fā)現(xiàn)，NTRK基因重排NSCLC患者（n=5）的客觀緩解率為100%。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA于2017年5月授予entrectinib突破性療法認(rèn)定資格。

現(xiàn)仍有多項(xiàng)研究在繼續(xù)招募患者進(jìn)行entrectinib研究，包括全球性II期STARTRK-2臨床試驗(yàn)（NCT02568267），該試驗(yàn)包括了具有NTRK1/2/3型、ROS1或ALK基因重排的患者，且不論癌癥類型。在與FDA進(jìn)行溝通的基礎(chǔ)上，開發(fā)entrectinib的制藥公司Ignyta有望在2018年向FDA提交entrectinib新藥申請(qǐng)。