之前的相關(guān)研究表明，Ras基因是原癌基因，它發(fā)生突變以后就變成有致癌活性的癌基因。隨著研究的繼續(xù)深入，近日科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，Ras基因的突變還可以抑制免疫系統(tǒng)的抗癌反應(yīng)。

癌癥的發(fā)生與原癌基因的突變有關(guān)。研究表明，原癌基因例如Ras基因發(fā)生突變，會導(dǎo)致25%的人類癌癥的發(fā)生。

近日弗蘭西斯克里克研究所的MatthewCoelho博士做了相關(guān)實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，Ras基因發(fā)生突變還可以抑制免疫系統(tǒng)的抗癌反應(yīng)。相關(guān)研究成果以題為《OncogenicRASSignalingPromotesTumorImmunoresistancebyStabilizingPD-L1mRNA》發(fā)表在了《Immunity》雜志上。

研究人員認(rèn)為，具有致癌效應(yīng)的Ras信號通路可以上調(diào)PD-L1的表達(dá)。相應(yīng)的機(jī)制包括通過相關(guān)蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)（TTP）來增加PD-L1mRNA的穩(wěn)定性。

1.PD-L1作用機(jī)理

PD-L1，即程序性死亡配體1（programmeddeath-ligand1），通常在體內(nèi)只會少量表達(dá)，它們的作用是防止免疫系統(tǒng)攻擊健康的細(xì)胞。但腫瘤細(xì)胞也可以通過一個(gè)名為檢查抑制劑的蛋白來表達(dá)PD-L1，以此來避免遭受免疫系統(tǒng)的“騷擾”。

2.PD-L1調(diào)控機(jī)理

雖然癌癥免疫療法最近以PD-L1為研究目標(biāo)，試圖通過它來揭示癌細(xì)胞，但科學(xué)家對于PD-L1仍然知之甚少。

例如，我們對PD-L1的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。如果科學(xué)家能更好的理解這些機(jī)制，他們也許可以開發(fā)出新藥，或是可以更好的支持現(xiàn)有的癌癥免疫療法?，F(xiàn)階段，現(xiàn)有的癌癥免疫療法理論上有好的結(jié)果但實(shí)際上治療效果仍舊不佳。

“通過調(diào)節(jié)PD-L1mRNA的3’端非翻譯區(qū)的相關(guān)基因，TTP可以實(shí)現(xiàn)對PD-L1表達(dá)的負(fù)調(diào)控，”MatthewCoelho認(rèn)為：“Ras的MEK信號下游通路會導(dǎo)致磷酸化，并且該信號通路也可以通過激酶MK2來抑制TTP。”

3.研究為用藥開辟新航路

科學(xué)家還做了其它研究，例如對具有RAS突變的腫瘤小鼠給予相應(yīng)的化合物來對抗PD-L1表達(dá)的Ras信號所帶來的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠體內(nèi)的腫瘤遭受到了免疫系統(tǒng)的攻擊，體內(nèi)腫瘤的生長速度明顯減緩。

MatthewCoelho在文中寫道：“在人體內(nèi)，PD-L1mRNA的降解可以導(dǎo)致TTP表達(dá)的恢復(fù)，其結(jié)果是可以增強(qiáng)人體的抗腫瘤免疫能力。我們的研究證明了RAS可以驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)皮PD-L1的表達(dá)，從而可以改變RAS突變所致的癌癥患者體內(nèi)的免疫耐受表型。”

研究人員通過揭示Ras和PD-L1水平之間的因果聯(lián)系和背后的機(jī)制，為使用不同藥物聯(lián)合治療癌癥提供了新的可能。

“了解不同的突變?nèi)绾?lsquo;保護(hù)’癌細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的影響，將有助于我們?yōu)椴∪颂峁└_有效的治療方法。”MatthewCoelho博士說，“目前PD-L1蛋白的抗體正在進(jìn)行初步的臨床試驗(yàn)，對五個(gè)肺癌患者進(jìn)行了相應(yīng)的治療，就目前來看，試驗(yàn)結(jié)果令人期待?，F(xiàn)階段，醫(yī)生可以通過檢測PD-L1的水平來幫助確定哪些患者對PD-L1蛋白抗體的反應(yīng)最好，然后可以接受相應(yīng)的治療。”

要使針對PD-L1的癌癥免疫療法起作用，首先，我們需要降低癌癥患者癌細(xì)胞PD-L1的免疫抑制作用。其次，讓癌細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的抗原。

免疫系統(tǒng)只能識別并攻擊產(chǎn)生“抗原”的癌細(xì)胞，這些抗原是免疫細(xì)胞能與之結(jié)合的分子，所以抗原對于免疫系統(tǒng)而言，至關(guān)重要。但是目前臨床難以對癌細(xì)胞表面的抗原進(jìn)行測定，所以現(xiàn)階段PD-L1是決定這種免疫治療是否會起作用的關(guān)鍵。因此，弄清是什么導(dǎo)致了癌癥細(xì)胞中PD-L1的生成是非常重要的。

“我們的研究弄清了Ras基因突變在整個(gè)癌癥的不同階段所起到的作用。”弗蘭西斯克里克研究所的組長JulianDownward博士總結(jié)道，“我們已經(jīng)知道，他們導(dǎo)致了大約四分之一的人類癌癥，致使癌細(xì)胞生長、繁殖和擴(kuò)散。Ras基因的突變也有助于‘保護(hù)’癌細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的影響，最終使得癌癥更難治療。了解這背后的機(jī)制將有助于我們在將來開發(fā)更好的治療方法，例如，用能破壞癌癥防御能力的藥物來提高免疫治療的效果。”