我一直認(rèn)為現(xiàn)在對(duì)抑郁癥的研究可能走錯(cuò)了方向，繼續(xù)研究神經(jīng)遞質(zhì)，可能再過20年也不會(huì)有突破。將來(lái)真正的突破很可能還要依賴其他科目（比如神經(jīng)科）的發(fā)展，或者發(fā)生一些意外，就像抗生素的發(fā)現(xiàn)一樣（１９２９年英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)從空氣中偶然落在培養(yǎng)基上的青霉菌長(zhǎng)出的菌落周圍沒有細(xì)菌生長(zhǎng)。他認(rèn)為是青霉菌產(chǎn)生了某種化學(xué)物質(zhì)，分泌到培養(yǎng)基里抑制了細(xì)菌的生長(zhǎng)。這種化學(xué)物質(zhì)便是最先發(fā)現(xiàn)的抗生素——青霉素。從此，我們有了一把對(duì)抗細(xì)菌的利劍）。遺傳學(xué)會(huì)給我們一些驚喜嗎？

需要指出的是，這篇文章的翻譯可能有些問題，比如丙咪嗪明明是抗抑郁藥，他怎么說是抗精神病藥呢？還有，現(xiàn)在的對(duì)照試驗(yàn)都表明，新型抗抑郁藥的療效和傳統(tǒng)抗抑郁藥療效方面沒有明顯差別，文中卻說新藥療效不如老藥，不知道依據(jù)在哪里？當(dāng)然，可能我對(duì)藥物的歷史了解不夠，而且對(duì)于一些不能明確的東西，各有各的說法也很正常，大家主要看看他的思路吧。

好，不羅嗦了，正文開始：

美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)前所長(zhǎng)、哈佛大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)院教務(wù)長(zhǎng)史蒂芬·海曼（SteverHyman）教授說，為了揭示抑郁癥的分子作用機(jī)制，迄今他已收集了超過十萬(wàn)人的基因組數(shù)據(jù)。

長(zhǎng)達(dá)50年的藥物研究，還沒有使人們輕易擺脫抑郁癥的困擾。雖然藥物治療和心理治療能幫助一些抑郁癥患者緩解癥狀，但同時(shí)也有很多治療是無(wú)效的。在臨床研究中，一種常見的抗抑郁藥物只在不到一半的參與者中產(chǎn)生效果，而且只有28％的患者病情完全緩解。

抑郁癥治療的失敗反映出人們對(duì)抑郁癥分子機(jī)制的不了解。而其他疾病，如孤獨(dú)癥和精神分裂癥治療所取得的進(jìn)展，顯示了若要取得對(duì)疾患更深入的見解，最有希望的方法就是確定與疾病相關(guān)的特定的遺傳變異體。然而，若想在抑郁癥治療方面取得成功，還需要比其他疾病更多的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的人類DNA樣本。

意外發(fā)現(xiàn)帶來(lái)困惑

如今的抗抑郁藥物是起源于50余年前在人體實(shí)驗(yàn)中偶然觀察到的兩種分子：丙咪嗪（抗精神病藥物）和異丙煙肼（治療結(jié)核病藥物）。雖然抑郁癥不是這兩種藥物的預(yù)期目的，但二者都具有緩解抑郁癥的功效。在這之后，科學(xué)家又研發(fā)了20多種抗抑郁藥物——藥效與前兩種藥物大致相同——表現(xiàn)為提高神經(jīng)遞質(zhì)含量（主要去除甲腎上腺素和血清素）來(lái)加強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)。雖然新藥物相對(duì)來(lái)說毒性較低，但其有效性都不如上世紀(jì)50年代產(chǎn)生的第一代藥物。

問題究竟出在哪里？研究人員根據(jù)丙咪嗪和異丙煙肼在動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，試圖開展新的抗抑郁藥物作用下嚙齒動(dòng)物的行為分析。不出所料，在數(shù)據(jù)的幫助下，研究人員篩選出了與丙咪嗪和異丙煙肼作用方式相似的化合物。

過去十年中，在對(duì)一些抗抑郁藥物療效的觀察中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射氯胺酮（可以阻斷某種神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體）能迅速緩解抑郁癥的癥狀，作用時(shí)間可達(dá)一周。雖然這種方法有助于新療法的產(chǎn)生，但不太可能對(duì)抑郁癥機(jī)制產(chǎn)生深入的分子學(xué)方面的認(rèn)識(shí)。

在大腦高度復(fù)雜的系統(tǒng)中，任何影響大腦回路和細(xì)胞類型的藥物都會(huì)發(fā)散巨大的變異作用。是什么導(dǎo)致了抑郁癥？起作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)又在哪里？50年過去了，我們?nèi)匀徊皇智宄溧菏侨绾文孓D(zhuǎn)抑郁癥癥狀的。

抑郁癥研究的難點(diǎn)在于：要找到與疾病相應(yīng)的大腦特征是非常困難的。在患有阿爾茨海默氏癥患者大腦中觀察到的斑塊和纏結(jié)，提供了有關(guān)淀粉狀蛋白β和τ蛋白的重要線索。抑郁癥與許多大腦疾病不同，缺乏鮮明的病理學(xué)依據(jù)，甚至沒有發(fā)現(xiàn)諸如在精神分裂癥中出現(xiàn)的大腦皮質(zhì)變薄的病理現(xiàn)象。

另外，動(dòng)物研究也帶來(lái)了新的困惑，動(dòng)物模型已經(jīng)由提供證據(jù)變成了對(duì)研究的干擾。在小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)中，與藥物靶向相關(guān)的分子細(xì)胞學(xué)機(jī)制都與人類的相差甚遠(yuǎn)。對(duì)人類來(lái)說，該機(jī)制是通過發(fā)揮對(duì)其思想、情感以及行為的認(rèn)知性控制而實(shí)現(xiàn)的，而嚙齒類動(dòng)物大腦缺乏相關(guān)認(rèn)知控制的關(guān)鍵區(qū)域——背外側(cè)前額葉皮層。

因此，破譯人類有關(guān)抑郁癥的遺傳信號(hào)機(jī)制將是艱難的。根據(jù)第五版《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)指南》（DSM-5），患有重度抑郁癥（MDD）的患者，他們的發(fā)病年齡不同、癥狀和損傷不同，表現(xiàn)出的治療反應(yīng)也各有不同。當(dāng)一位患者滿足9條診斷標(biāo)準(zhǔn)的5條時(shí)，就可以被確診為重度抑郁癥。此外，在DSM-5中，認(rèn)為患者患有抑郁癥的臨界值是任意決定的，不像高血壓那樣診斷標(biāo)準(zhǔn)明確。目前還沒有實(shí)證研究來(lái)界定抑郁癥臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

該圖表涉及數(shù)千人遺傳變異體或位點(diǎn)，與精神分裂癥有如此高度的關(guān)聯(lián)

遺傳學(xué)中尋找因果

在眾多的線索中，有一個(gè)關(guān)于抑郁癥分子機(jī)制的研究方法一直受到關(guān)注，即遺傳學(xué)分析。在新技術(shù)的推動(dòng)下，基因分析已經(jīng)開始在自閉癥、精神分裂癥和雙相情感障礙疾病中發(fā)揮其強(qiáng)大的作用。

但是，要揭開抑郁癥遺傳學(xué)的奧秘也面臨著巨大的障礙。在遺傳學(xué)方面，通過基因解讀的表型變異僅占MDD的35％，與此同時(shí)，65％-80％精神疾病的遺傳分析被證明是非常成功的。有證據(jù)表明，患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是多基因性的，涉及數(shù)百個(gè)基因，再加上診斷“噪音”(抑郁癥的異質(zhì)性和誤診)，構(gòu)成了發(fā)現(xiàn)顯著遺傳相關(guān)性所需的樣本數(shù)量。基于我們對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制了解甚微，或許，微小的信噪比就注定了以往對(duì)候選基因或基因與環(huán)境相互作用的搜尋以失敗告終。

在有關(guān)抑郁癥全基因組關(guān)聯(lián)研究中，針對(duì)約9500個(gè)樣本的最大的薈萃分析中并無(wú)顯著的發(fā)現(xiàn)。而涉及所有其他條件的同樣規(guī)模的研究，則表明抑郁癥至少存在一定的遺傳位點(diǎn)。到目前為止，108個(gè)可以表明精神分裂癥全基因組顯著性的獨(dú)立位點(diǎn)已被發(fā)現(xiàn)。

不過，我們有理由相信，抑郁癥的基因變異最終會(huì)找到的。Ⅱ型糖尿病也具有35％甚至更低的遺傳性，也許是因?yàn)棰蛐吞悄虿】梢赃M(jìn)行簡(jiǎn)單和客觀的診斷，在不足1萬(wàn)病例的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多常見的遺傳變異。對(duì)于MDD，則需要從超過10萬(wàn)名患者中找到足夠的位點(diǎn)，才能進(jìn)行生物學(xué)療法。盡管建立這種規(guī)模的數(shù)據(jù)庫(kù)是困難的，但卻是有價(jià)值和可能實(shí)現(xiàn)的。2014年發(fā)表的一個(gè)有關(guān)成年身高的全基因組關(guān)聯(lián)研究的薈萃分析，包括有超過25萬(wàn)的樣本，從中發(fā)現(xiàn)了697個(gè)常見變異，迄今已解釋了其中近五分之一的遺傳性。

基因位點(diǎn)格外重要

診斷重度抑郁癥當(dāng)然比測(cè)量身高更具挑戰(zhàn)性，投入再多的經(jīng)費(fèi)也是值得的。因?yàn)檫@將為一個(gè)困擾全世界的精神疾病的診治帶來(lái)光明。我們需要?jiǎng)?chuàng)立一個(gè)全球性的聯(lián)盟，便于收集一定數(shù)量的樣本。樣本可以從參與者中獲取，或從現(xiàn)有的抑郁癥研究項(xiàng)目中得到，包括收集不同種族的樣品。目前，對(duì)于精神疾病的常見遺傳變異評(píng)估，人均費(fèi)用不到100美元。

精神疾病基因組協(xié)會(huì)（PGC）曾用了5年時(shí)間收集和分析了近4萬(wàn)個(gè)精神分裂癥病例——采用微陣列（基因芯片）進(jìn)行相關(guān)的研究。在抑郁癥方面，類似的嘗試也應(yīng)運(yùn)而生并在進(jìn)行中，已有一些機(jī)構(gòu)初步開展了相關(guān)的分析工作。

一旦對(duì)基因位點(diǎn)進(jìn)行鑒定并共享，許多研究人員就會(huì)投入到相關(guān)的信息搜尋工作中。這也是過去十年在自閉癥研究領(lǐng)域發(fā)生過的事。在史蒂芬·海曼任職美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所所長(zhǎng)時(shí)，一些家長(zhǎng)團(tuán)體曾強(qiáng)烈建議加大對(duì)自閉癥研究的投入。

然而，增加對(duì)遺傳知識(shí)的了解，會(huì)使一個(gè)看似不成熟的想法轉(zhuǎn)化成一個(gè)具有前瞻性的立足點(diǎn)。雖然這項(xiàng)工作尚未衍生出新的療法，但現(xiàn)在已經(jīng)有了一個(gè)大致的方向。事實(shí)上，遺傳學(xué)取得的進(jìn)展，促使有關(guān)脆性X染色體綜合征臨床試驗(yàn)的產(chǎn)生。該疾病同時(shí)具有自閉癥和智力障礙特征。

批評(píng)者也許會(huì)反駁道，有關(guān)孤獨(dú)癥譜系異常基因的發(fā)現(xiàn)，只是眾多影響中的罕見突變,而那些在抑郁癥中可能出現(xiàn)的常見變異體其作用更小。海曼的回應(yīng)是,精確測(cè)定這些風(fēng)險(xiǎn)等位基因或?qū)⒆C明基因參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)理，同時(shí)，這些基因也有助于識(shí)別生物通路,為疾病治療提供潛在的目標(biāo)。2012年,一個(gè)變異基因產(chǎn)生的β-淀粉前體蛋白，被確認(rèn)為可以預(yù)防阿爾茨海默氏癥,為以淀粉多肽為靶向的藥物的有效性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

對(duì)于導(dǎo)致其他神經(jīng)精神障礙的變異體而言，基因位點(diǎn)將變得格外重要。正如炎癥性疾病和自身免疫性疾病具有相同或不同的風(fēng)險(xiǎn)等位基因一樣，抑郁癥也將具有與躁郁癥、精神分裂癥以及其他一些精神疾病相重疊的風(fēng)險(xiǎn)變體。通過比較多疾病共有基因和導(dǎo)致單一疾病的基因的作用，我們將從中得到很多重要信息。

為了評(píng)估基因的生物學(xué)意義，重新編程的人體皮膚成纖維細(xì)胞和基因編輯技術(shù)十分重要。人體皮膚細(xì)胞現(xiàn)在可以被轉(zhuǎn)化成多種特定類型的神經(jīng)元，其中變異體可融入細(xì)胞，或從細(xì)胞中剔除。其結(jié)果，研究人員可以篩查數(shù)百變異體及其對(duì)人體細(xì)胞的作用機(jī)制，這也將是第一次在體外篩查藥物對(duì)于精神疾病的作用機(jī)制。

雖然風(fēng)險(xiǎn)等位基因所產(chǎn)生的個(gè)體效果可能會(huì)非常小，但從中得到的信息是巨大的。抑郁癥是造成人類痛苦的最大元兇之一，對(duì)于那些在該領(lǐng)域深耕的研究人員來(lái)說，這將賦予他們更多的機(jī)會(huì)，而不僅僅是運(yùn)氣。