自閉癥是一種常見的神經(jīng)發(fā)育紊亂疾病，主要癥狀為社交行為首先以及出現(xiàn)重復(fù)性的行為。目前全球范圍對(duì)自閉癥研究興趣越來越高，而且隨著大規(guī)模外顯子測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，一些新型的與自閉癥有關(guān)的基因也被鑒定出來。

 

SHANK3結(jié)構(gòu)域的突變是最典型的一類人類自閉癥相關(guān)遺傳缺陷。遺傳改造過的突變體小鼠是研究該蛋白在自閉癥發(fā)病過程中的病理學(xué)功能的最佳工具。然而，由于人與小鼠的大腦存在明顯的區(qū)別，因此小鼠模型中得出的結(jié)論往往難以適用于臨床實(shí)踐。最近，來自中科院遺傳與發(fā)育研究所張永清博士課題組首次利用SHANK3缺陷型猴子模型發(fā)現(xiàn)了其神經(jīng)發(fā)育的障礙。

 

利用CRISPR/Cas9技術(shù)，作者將獼猴胚胎中的SHANK3基因進(jìn)行改造，成功得到了三個(gè)存在獨(dú)特基因突變的后代，之后他們通過免疫組化等方式分析了猴子的各個(gè)組織中基因的突變情況。

 

后續(xù)的試驗(yàn)表明，SHANK3的突變會(huì)導(dǎo)致突觸后蛋白質(zhì)，例如GluN2B、PSD95、mGluR5等的下調(diào)，并且會(huì)導(dǎo)致Homer1b/c在細(xì)胞中的聚集。此外，突變體猴子的大腦前葉區(qū)成熟的神經(jīng)元數(shù)量有明顯降低，而星形細(xì)胞的數(shù)量則有明顯增加。

 

這些發(fā)現(xiàn)表明SHANK3蛋白對(duì)于靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦的早期發(fā)育具有重要的作用，揭示其具體的作用機(jī)制能夠促進(jìn)對(duì)自閉癥領(lǐng)域的了解。

 

相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《CellResearch》雜志上，文章題目為"AlteredneurogenesisanddisruptedexpressionofsynapticproteinsinprefrontalcortexofSHANK3-deficientnon-humanprimate"

 

最近，來自美國(guó)Whitehead研究所的科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)了斑馬魚體內(nèi)兩個(gè)基因的缺失（fam57ba與doc2a）與特定的大腦或機(jī)體性狀，例如癲癇、過度活躍、大腦體積變大以及肥胖等之間的關(guān)系。

 

“對(duì)這一分子機(jī)制的理解改變了我們以往的認(rèn)知”，Whitehead研究所的成員，同時(shí)也是MIT生物學(xué)教授HazelSive說道：“這項(xiàng)研究成果讓我們不得不去思考不同的性狀背后是否存在相同的調(diào)控方式”。

 

上述兩類基因存在于人類16號(hào)染色體的16p11.2區(qū)域。世界上約有1/2000的人存在上述區(qū)域的缺失突變，這些突變往往伴隨著大腦或機(jī)體紊亂的癥狀，例如自閉癥、發(fā)育遲緩、智力缺陷、癲癇以及肥胖等等。此前研究者們難以對(duì)這一區(qū)域中的某個(gè)特定位點(diǎn)與特定性狀之間的關(guān)系，這是由于該區(qū)域中存在至少25個(gè)基因，而且基因與性狀之間的關(guān)系也并非一一對(duì)應(yīng)。

 

為了解決這一問題，來自Sive實(shí)驗(yàn)室的博士后JasmineMcCammon利用斑馬魚進(jìn)行試驗(yàn)。與人類基因組相似，斑馬魚的基因組也存在兩個(gè)拷貝，因此研究者們能夠通過敲除多個(gè)基因的功能得到類似于人類的癥狀。

 

McCammon首先對(duì)斑馬魚的基因組進(jìn)行初步篩選，摘到了16p11.2區(qū)域內(nèi)的兩個(gè)與大腦發(fā)育相關(guān)的基因：fam57ba以及doc2a（前者編碼一類ceramide合成酶，后者編碼一類與分泌相關(guān)的調(diào)節(jié)因子）。通過分別敲除上述兩個(gè)基因的一個(gè)拷貝，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的效應(yīng)很??；然而，當(dāng)同時(shí)敲除兩個(gè)基因的一個(gè)拷貝之后則表現(xiàn)出了明顯的癥狀。與對(duì)照相比，敲除基因的斑馬魚出現(xiàn)了過度活躍、癲癇、體型與大腦體積增大以及脂肪含量增高等性狀。當(dāng)完全去除兩個(gè)基因的兩個(gè)拷貝之后，斑馬魚的性狀改變的更為明顯。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《HumanMolecularGenetics》雜志上。

 

盡管上述結(jié)果離臨床實(shí)踐還很遙遠(yuǎn)，McCammon則稱有很多人類患者也存在上述基因突變。這兩個(gè)基因的缺陷是如何引發(fā)大腦與機(jī)體出現(xiàn)異常癥狀的內(nèi)在機(jī)制目前仍不清楚，因此，這一發(fā)現(xiàn)僅僅是針對(duì)上述遺傳性疾病的治療的開始。

 

最近，來自UCSD的研究者們通過調(diào)節(jié)自閉癥兒童大腦神經(jīng)元與星形細(xì)胞之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)了星形細(xì)胞的天然炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能的紊亂，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

 

相關(guān)文章發(fā)表在最近一期的《BiologicalPsychiatry》雜志上，這篇文章首次證明了大腦的星形細(xì)胞對(duì)于一些類型的自閉癥的發(fā)病具有重要的作用。更重要的是，這一研究利用誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，表明神經(jīng)元的損傷能夠通過新型的抗炎療法得到緩解與恢復(fù)。

 

為了進(jìn)行這一研究，科學(xué)家們將診斷患有自閉癥的兒童的乳牙髓細(xì)胞分離出來進(jìn)行研究，并且利用重編程的手段將其轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元或星形細(xì)胞。之后在體外培養(yǎng)形成組織。

 

盡管遺傳學(xué)背景有一定差異，但樣本來源的三個(gè)孩子都表現(xiàn)出了自閉的癥狀，例如語言能力或社交能力障礙等。研究者們對(duì)體外培養(yǎng)的組織進(jìn)行顯微觀察，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的突觸數(shù)量較少，此外，一些星形細(xì)胞分泌高水平的IL-6，即一類對(duì)神經(jīng)元有毒性的促炎性蛋白質(zhì)。

 

之后，研究者們將自閉癥兒童分離出來的星形細(xì)胞與健康孩子分離出來的神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，結(jié)果顯示，健康的孩子體內(nèi)分離誘導(dǎo)的神經(jīng)元也表現(xiàn)出了類似于自閉癥樣本來源的神經(jīng)元的特性。

 

"更加重要的是，當(dāng)我們將自閉癥兒童分離誘導(dǎo)出的神經(jīng)元與健康的星形細(xì)胞共培養(yǎng)的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的功能得到了部分恢復(fù)"。

 

研究者們稱這些數(shù)據(jù)表明自閉癥患者體內(nèi)存在異常的炎癥反應(yīng)。"我們需要研究的是搞清楚是否能夠進(jìn)行基因組測(cè)序的手段進(jìn)行疾病的預(yù)測(cè)，或者開發(fā)出抗炎藥物對(duì)這一疾病進(jìn)行有效的治療"。

 

最近，來自范德堡大學(xué)的研究者們利用基因組篩查以及遺傳學(xué)的手段，找到了治療自閉癥（ASD）的一種新方法。

 

相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《JournalofNeuroscience》雜志上。該研究首次發(fā)現(xiàn)一類叫做ITGB3的基因能夠改變小鼠ASD疾病發(fā)生過程中神經(jīng)遞質(zhì)“血清素”的供給。

 

自閉癥往往在男孩子群體中較為常見，三分之一的自閉癥患者血液中會(huì)有較高水平的血清素。ITGB3以及負(fù)責(zé)血清素傳遞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)的基因調(diào)節(jié)了血清素的供應(yīng)。

 

ITGB3負(fù)責(zé)編碼整合素b3亞基，該蛋白是血小板表面的一類受體分子，對(duì)于血液凝結(jié)具有重要的作用。但該蛋白在自閉癥的發(fā)生過程中又有怎樣的作用呢？

 

為了研究這一問題，作者們通過對(duì)DNA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩查，找到了自閉癥人群基因與ITGB3突變之間的相關(guān)性。

 

disorder(ADHD)andASD.結(jié)果顯示，對(duì)于男性自閉癥患者來說，存在兩個(gè)較強(qiáng)的遺傳多樣性位點(diǎn)。之后，作者利用構(gòu)建了b3亞基突變的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)雄性小鼠出現(xiàn)了較強(qiáng)的自閉癥癥狀，而且其血液中的血清素水平有明顯升高。

 

之后，作者阻斷了能夠被integrinb3激活的酶活性，小鼠大腦中血清素的功能恢復(fù)了正常。這一結(jié)果表明整合素b3可能是一個(gè)潛在的治療自閉癥的靶點(diǎn)。

 

IGTB3的突變足以影響血清素的信號(hào)調(diào)控過程，但至于自閉癥的產(chǎn)生究竟是由于血清素的紊亂還是整合素調(diào)控活性的紊亂，則成為了下一個(gè)要研究的問題。

 

根據(jù)來自西南醫(yī)學(xué)中心的PeterO'DonnellJr.腦科學(xué)研究所的一項(xiàng)研究，通過對(duì)血液中的一系列蛋白質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，能夠達(dá)到對(duì)自閉癥（autismspectrumdisorder，ASD）進(jìn)行早期診斷的目的。

 

研究結(jié)果顯示，此前發(fā)現(xiàn)的兩類與ASD有相關(guān)性的蛋白質(zhì)能夠幫助科學(xué)家們對(duì)75%的自閉癥兒童進(jìn)行準(zhǔn)確的早期診斷，當(dāng)將這兩類蛋白質(zhì)結(jié)合起來一起檢測(cè)的時(shí)候，準(zhǔn)確率將上升到82%。

 

相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《JournalofNeuroinflammation》雜志上。包括上述研究在內(nèi)，最近有多項(xiàng)研究顯著地提高了自閉癥兒童的早期診斷效果，希望能夠代替現(xiàn)有了行為學(xué)癥狀診斷方法。

 

該領(lǐng)域目前的研究進(jìn)展能夠幫助醫(yī)生們對(duì)自閉癥患者進(jìn)行更早階段的干預(yù)。來自西南醫(yī)學(xué)中心的心理學(xué)教授DwightGerman稱：“自閉癥是一類異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病類型，如果我們能夠?qū)δ呐乱恍〔糠肿蚤]癥患者進(jìn)行準(zhǔn)確地診斷，那么將十分有利于早期診斷的改革，而且也有利于針對(duì)性療法的進(jìn)步”。German教授最新的相關(guān)研究于去年發(fā)表在《ScientificReports》雜志上。

 

自閉癥影響了1/68美國(guó)兒童，神經(jīng)發(fā)育的紊亂體現(xiàn)在社交障礙以及行為障礙等方面。大部分自閉癥兒童在到了4歲左右的時(shí)候才得到準(zhǔn)確的診斷，而此時(shí)患者的社交障礙已經(jīng)體現(xiàn)得十分明顯。然而，最新的這一研究為更早期的診斷提供了希望，或許未來自閉癥兒童能夠在一歲左右的時(shí)候就被準(zhǔn)確診斷，進(jìn)而得到及時(shí)的干預(yù)治療。